Publication: The quest for ligands against kinesin motor protein Eg5 using CADD CADD kullanarak kinesin motor protein Eg5'e karsı ligand arayışı
| dc.contributor.advisor | AKDEMİR, ATİLLA | |
| dc.contributor.author | ŞAHİN, AHMET FATİH | |
| dc.date.accessioned | 2026-09-09T07:00:56Z | |
| dc.description | The kinesin motor protein Eg5 is a well-validated anticancer target due to its essential role in mitotic spindle formation. However, despite numerous clinical trials, no Eg5 inhibitor has yet achieved regulatory approval, largely due to challenges with modest efficacy, dose-limiting toxicities, and drug resistance. This highlights a critical need for novel chemical scaffolds with superior therapeutic profiles. This dissertation addresses this challenge by employing a comprehensive, dual-track computational strategy to discover next-generation Eg5 inhibitors. The first track utilized a validated, structure-based virtual screening cascade on the ~11 million compound ZINC Anodyne library. The second, more exploratory track deployed a state-of-the-art DeepDocking active learning campaign to navigate the vast, 1-billion-compound ZINC-ML chemical space. The conservative Track 1 successfully identified four novel, active chemotypes, with the lead candidate ZINC243914928 demonstrating an in vitro IC₅₀ of 28.97 µM. This experimental validation of a computationally derived hit provided a crucial proof-of-concept for the entire workflow. More significantly, the AI-driven Track 2 discovered multiple, structurally diverse classes of inhibitors with superior in silico profiles. The top candidates from this track exhibited calculated binding free energies that were profoundly more favorable than both the reference inhibitor and the experimentally validated Track 1 hit. Crucially, the final hit compounds from both tracks exhibited favorable drug-like properties, conforming to Lipinski's rules, and demonstrated significant structural novelty with low Tanimoto similarity to known Eg5 chemotypes, confirming the success of the workflow in achieving genuine scaffold hopping. In conclusion, this thesis not only delivers multiple novel and validated chemical scaffolds for Eg5 inhibition but also demonstrates a powerful, multi-faceted computational strategy for tackling challenging drug targets. The exceptional computational profiles of the Track 2 candidates, supported by the validated success of the overall methodology, strongly suggest their potential for high potency and mark them as highly promising starting points for the development of a clinically successful Eg5-targeted therapeutic. | |
| dc.description.abstract | Kinesin motor proteini Eg5, mitotik iğ iplikçiği oluşumundaki temel rolü nedeniyle, kanser tedavisinde etkinliği kanıtlanmış bir hedeftir. Ancak, çok sayıda klinik denemeye rağmen, bugüne dek hiçbir Eg5 inhibitörü, sınırlı etkinlik, doz kısıtlayıcı toksisiteler ve ilaç direnci gibi zorluklar nedeniyle ruhsat onayı alamamıştır. Bu durum, üstün terapötik profillere sahip yeni kimyasal iskelet yapılarına yönelik kritik bir ihtiyacı ortaya koymaktadır. Bu tez, yeni nesil Eg5 inhibitörleri keşfetmek amacıyla kapsamlı ve çift yönlü bir hesaplamalı strateji kullanarak bu ihtiyaca yanıt vermektedir. Birinci yol, ~11 milyon bileşik içeren ZINC Anodyne kütüphanesine yönelik, valide edilmiş, yapı-temelli bir sanal tarama iş akışını içermektedir. İkinci ve daha keşifsel olan yol ise, 1 milyar bileşiklik devasa ZINC-ML kimyasal uzayını taramak için en son teknoloji bir DeepDocking aktif öğrenme kampanyasını kullanmıştır. Daha konservatif olan birinci yol, dört yeni ve aktif kemotipi başarıyla tanımlamış, lider aday ZINC243914928 in vitro olarak 28.97 µM'lik bir IC₅₀ değeri sergilemiştir. Hesaplamalı olarak bulunan bir adayın deneysel olarak doğrulanması, tüm iş akışının geçerliliği için kritik bir kanıt sağlamıştır. Daha da önemlisi, yapay zeka destekli ikinci yol, çok daha üstün in silico profillere sahip, yapısal olarak çeşitli yeni inhibitör sınıfları keşfetmiştir. Bu yoldan çıkan en iyi adaylar, hem referans inhibitörden hem de deneysel olarak doğrulanmış ilk yol adayından çok daha elverişli olan, hesaplanmış bağlanma serbest enerjileri sergilemiştir. Daha da önemlisi, her iki yoldan elde edilen nihai aday bileşikler, Lipinski'nin kurallarına uygun, olumlu ilaç-benzeri özellikler sergilemiş ve bilinen Eg5 kemotiplerine düşük Tanimoto benzerliği ile önemli yapısal yenilik göstermiştir; bu da iş akışının yeni yapilar tespit elde etmedeki başarısını doğrulamıştır. Sonuç olarak bu tez, Eg5 inhibisyonu için sadece çok sayıda yeni ve valide edilmiş kimyasal iskelet yapıları sunmakla kalmamış, aynı zamanda zorlu ilaç hedeflerinin üstesinden gelmek için güçlü ve çok yönlü bir hesaplamalı strateji ortaya koymuştur. Metodolojinin genel başarısıyla desteklenen ikinci yol adaylarının olağanüstü hesaplamalı profilleri, bu bileşiklerin yüksek bir etki potansiyeline sahip olduğunu kuvvetle düşündürmekte ve onları klinik olarak başarılı bir Eg5 hedefli terapötiğin geliştirilmesi için son derece umut verici başlangıç noktaları olarak işaretlemektedir. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.12645/42293 | |
| dc.language.iso | en | |
| dc.subject | İLAÇ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME | |
| dc.title | The quest for ligands against kinesin motor protein Eg5 using CADD CADD kullanarak kinesin motor protein Eg5'e karsı ligand arayışı | |
| dc.type | Thesis Doctoral | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| local.thesis.programname | İLAÇ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME ANABİLİM DALI | |
| local.thesis.term | 2025 |
Files
Original bundle
1 - 1 of 1