Kronik Miyeloid Lösemi (KML) ile İlişkili ABL1 Genindeki Tek Nükleotid Varyasyonlarının (SNV'ler) ve Tirozin Kinaz İnhibitörlerinin (TKI'ler) Etkinliğinin Biyoinformatik Araçlarla Değerlendirilmesi

Abstract

ABL1 proteini, kronik miyeloid lösemi (KML) patogenezinde kritik rol oynamaktadır. KML tedavisinde, ABL1’in ATP ve miristoil bağlanma ceplerini hedef alan tirozin kinaz inhibitörleri (TKI’ler) kullanılmaktadır. Bu çalışmada, ABL1 protein kinaz domainindeki missense varyasyonların protein stabilitesi ve TKI bağlanma afiniteleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek amaçlanmıştır. ABL1 protein kinaz domaininde yer alan 201 missense varyasyonu incelenmiş, ATP ve miristoil bağlanma bölgelerini etkileyebilecek toplam 224 aminoasit değişimi analiz edilmiştir. Protein stabilitesine etkiler MAESTRO-web, I-Mutant 2.0, DUET, SDM, CUPSAT ve MUpro ile tahmin edilmiştir. Tüm araçlarda destabilize edici bulunan varyasyonlar Swiss-Model DeepView ile modellenmiş, yabanıl tip ABL1 referans alınarak AutoDock Vina ile Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib ve Asciminib bağlanma afiniteleri hesaplanmıştır. Fonksiyonel etkiler PolyPhen2, PHD-SNP, PredictProtein ve PANTHER ile belirlenmiştir. 224 varyasyondan 74’ü tüm araçlarca destabilize edici bulunmuştur. Bu varyasyonlardan 29’u altı TKI’nin bağlanma afinitesini olumsuz etkilemiştir. Yabanıl tip proteinin bağlanma afiniteleri sırasıyla -10,7, -9,8, -10,6, -9,1, -10,8 ve -11,1 kcal/mol’dur. I242T ve V268M varyasyonları en zayıf bağlanma değerlerine sahipken, A350T, M351V, Y353S, L354Q, I360T ve H361R varyasyonları M351/F359 bölgesine yakınlıkları nedeniyle kritik bulunmuştur. Çoğu varyasyonlu görüntüde gerçekleştirilen kenetlenme T315 aminoasidi ile hidrojen bağı oluşturmuştur. ABL1 varyasyonları, TKI bağlanmasını zayıflatarak tedavi etkinliğini azaltabilir. M351 ve F359 bölgesindeki varyasyonlar potansiyel direnç mekanizmaları açısından klinik takipte öncelikli değerlendirilmelidir.