T.C. BEZMİALEM VAKIF ÜNİVERSİTESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ HİDRADENİTİS SÜPÜRATİVA: EPİDEMİYOLOJİ, KLİNİK ÖZELLİKLER VE KOMORBİD İLİŞKİLER DR. GÖKHAN KAYA İSTANBUL EYLÜL 2022 i T.C. BEZMİALEM VAKIF ÜNİVERSİTESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ HİDRADENİTİS SÜPÜRATİVA: EPİDEMİYOLOJİ, KLİNİK ÖZELLİKLER VE KOMORBİD İLİŞKİLER DR. GÖKHAN KAYA TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Özlem SU KÜÇÜK İSTANBUL EYLÜL 2022 ii TEZ ONAY FORMU Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Ensttitüsü Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı’nın tıpta uzmanlık öğrencisi Gökhan KAYA’nın ilgili yönetmeliklerin belirlediği gerekli tüm şartları yerine getirdikten sonra hazırladığı ‘HİDRADENİTİS SÜPÜRATİVA: EPİDEMİYOLOJİ, KLİNİK ÖZELLİKLER VE KOMORBİD İLİŞKİLER’ başlıklı tezini aşağıda imzaları olan jüri önünde başarı ile sunmuştur. Tez Danışmanı: Prof. Dr. Özlem SU KÜÇÜK Bezmialem Vakıf Üniversitesi Jüri Üyeleri: Prof. Dr. Nahide ONSUN Bezmialem Vakıf Üniversitesi Prof. Dr. Özlem SU KÜÇÜK Bezmialem Vakıf Üniversitesi Doç. Dr. Anıl GÜLSEL BAHALI Bezmialem Vakıf Üniversitesi Prof. Dr. Dilek Bıyık Özkaya İstanbul Acıbadem Üniversitesi Teslim Tarihi : …../…./2022 Savunma Tarihi : …../…../2022 iii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI Üniversitemiz tarafından onaylanan Tıpta Uzmanlık tezimin, Yükseköğretim Kurulu tarafından yayınlanan “Lisansüstü Tezlerin Elektronik Ortamda Toplanması, Düzenlenmesi ve Erişime Açılmasına İlişkin Yönerge” kapsamında ………… referans numarası ve ‘HİDRADENİTİS SÜPÜRATİVA: EPİDEMİYOLOJİ, KLİNİK ÖZELLİKLER VE KOMORBİD İLİŞKİLER’ başlığı ile söz konusu yönergenin 6. ve 7. maddelerinde belirtilen koşullar haricinde YÖK Ulusal Tez Merkezi ve Bezmialem Vakıf Üniversitesi tarafından basılı (kağıt) ve/veya elektronik formatta arşivleme ve açık erişim olarak kullanıma açma iznini verdiğimi bildiririm. Bu izinle Üniversiteye verilen kullanım hakları dışındaki tüm fikri mülkiyet haklarım bende kalacak, tezimin tamamının ya da bir bölümünün gelecekteki çalışmalarda (makale, kitap, lisans ve patent vb.) kullanım hakları bana ait olacaktır. Tezin kendi orijinal çalışmam olduğunu, başkalarının haklarını ihlal etmediğimi ve tezimin tek yetkili sahibi olduğumu beyan ve taahhüt ederim. Tezimde yer alan telif hakkı bulunan ve sahiplerinden yazılı izin alınarak kullanılması zorunlu metinlerin yazılı izin alınarak kullandığımı ve istenildiğinde suretlerini Üniversiteye teslim etmeyi taahhüt ederim. Dr. Gökhan KAYA iv BEYAN FORMU Bu çalışmadaki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, kullandığım verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, yararlandığım kaynaklara bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, tezimin kaynak gösterilen durumlar dışında özgün olduğunu, tarafımdan üretildiğini ve Bezmialem Vakıf Üniversitsi Tez Yazım Kılavuzuna göre yazıldığını beyan ederim. Tarih Gökhan KAYA İmzası v TEŞEKKÜR Asistanlık eğitiminin başından itibaren değerli tüm bilgi ve deneyimlerini bizlere aktaran, mesleki tecrübelerinden her zaman yararlandığım, eğitimimin her aşamasında desteklerini hissettiğim Sayın Prof. Dr. Nahide ONSUN’a, Tezimin planlanmasından sürdürülmesine kadar her basamağında desteğini hissettiğim, bu süreçte kendisine hayran olduğum, örnek bir bilim insanları, tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Özlem Su KÜÇÜK’e ve Sayın Doç. Dr. Fatma Pelin ÖZGEN’e, Asistanlık eğitimimin başından beri bilgi ve tecrülerinden her zaman istifade ettiğim Sayın Doç. Dr. Nazan YILMAZ’a, Sayın Doç. Dr. Anıl Gülsel BAHALI’ya, Uz. Dr. Nazan TAŞLIDERE’ye ve Uz. Dr. Didem DİZMAN’a, Sakarya Üniversitesi’nde asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden her zaman istifade ettiğim ve sonrasında Bezmialem Vakıf Üniversitesi’nde eğitim almam konusunda beni yönlendiren Sayın Doç. Dr. Bahar SEVİMLİ DİKİCİER’e, Sayın Doç. Dr. Mahizer ERGÜN YALDIZ ve Sayın Doç. Dr. Berna SOLAK’a, Uzmanlık eğitimin boyunca birlikte mesai yaptığımız asistanlık süresi boyunca birlikte güzel anılar biriktirdiğimiz Uz. Dr. Aliye Sevdem GÜLCAN, Uz. Dr. Tahsin Çağdaş AKASLAN, Dr. Begüm YURTSEVER GÜNEŞ, Dr. Ömer MERT ve Dr.Bengisu GÜÇKAN IŞIK’a, Klinikte çalışma sürecimiz boyunca her zaman yardımımıza koşan tüm klinik hemşireleri ve sekreter arkadaşlarımıza, Son olarak bugünlere ulaşabilmemi sağlayan, ihtiyacım olan her anımda yanımda olan, eğitim hayatım boyunca desteğini esirgemeyen canım aileme teşekkürlerimi sunarım. Dr. Gökhan KAYA vi ÖZET Kaya G, Hidradenitis süpürativa: Epidemiyoloji, Klinik Özellikler ve Komorbid ilişkiler, Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Tıpta Uzmanlık Tezi, İstanbul 2022. Hidradenitis süpürativa, aksilla, kasık ve meme altındaki apokrin bezi taşıyan deri alanını etkileyen, uzun süreli, tekrarlayıcı, ağrılı, sinüs traktüsleri ve skarla sonuçlanabilen derin yerleşimli nodül ve abseler ile giden kronik inflamatuar bir hastalıktır. Sıklıkla 2-4. 10 yılda ortaya çıkmakla birlikte kadınlarda erkeklere göre 3 kat daha fazla görülmektedir. HS'nın mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, lezyon oluşumunun pilosebase-apokrin ünite içindeki foliküler hiperkeratoz ve oklüzyon gelişiminden kaynaklı olduğuna inanılmaktadır. İnflamatuar sitokinlerin merkezi rolünün yanı sıra genetik, mikroorganizmalar ve hormonlar gibi faktörlerin hastalık patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Tek merkezden yürütülen bu çalışmada HS'nın demografik ve klinik özelliklerini araştırdık ve hastalık şiddetinin risk faktörlerini belirledik. Toplamda 72 kadın ve 121 erkek hastayı içeren 193 hasta ile çalışma fırsatı bulduk. Çalışmaya katılan hastaların yaş ortalaması 34.51±12.11 yıl, ortalama hastalık süresi 5.94±6.65 yıl idi. Kohortumuzdaki HS’lı bireylerde ailesel geçiş oranı % 21,8 bulunmuştur. HS’nın önemli bir parçası olduğu foliküler oklüzyon tetratı sorgulamasında hastaların % 6.7’sinde saçlı derinin dissekan selüliti, % 10.9’unda akne konglobata ve %35.8’inde pilonidal sinüs mevcuttu. Toplamda 5 hasta FOT’nın tamamını karşılıyordu. Hastaların % 61.1’i Evre I, % 24.4’ü Evre II ve % 14.5’i Evre III idi. Çalışmaya dahil edilen popülasyonda 93 hastada (% 48,2) en az bir komorbidite eşlik etmekteydi ve en sık görüleni psikiyatrik komorbiditeler iken ikinci ve üçüncü sırada diyabetes mellitus ve hipertansiyon görülmektedir. Lojistik regresyon analizinde kategorik değişkenler ile cinsiyet değişkeni arasındaki ilişkiler irdelendiğinde ise vücut kitle indeksi grupları, alkol kullanımı, çalışma, akne vulgaris, saçlı derinin dissekan selüliti, akne konglobata, pilonidal sinus ve hurley değişkenleri için bulgular istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Daha şiddetli hastalık hastalık süresi, sigara paket/yıl sayısı, erkek cinsiyet, kasık, kalça, abdomen, baş-boyun, genital ve ense-sırt tutulumu ile ilişklendirildi. Çalışmaya ait sonuçlarımız HS hastalarının demografik, klinik ve komorbid özellikleri hakkında veri sağlamakta ve literatüre katkıda bulunmaktadır. vii Anahtar Kelimeler: Hidradenitis Süpürativa, Epidemiyoloji, Klinik Görünüm, Hurley, Komorbidite ABSTRACT Kaya G, Hidradenitis suppurativa: Epidemiology, Clinical Features and Comorbid Relations, Bezmialem Vakıf University, Department of Skin and Venereal Diseases, Thesis in Specialization in Medicine, Istanbul 2022. Hidradenitis suppurativa is a long-term, recurrent disease affecting the apocrine gland-bearing skin area under the axilla, groin and breast. It is a chronic inflammatory disease with painful, deep-seated nodules and abscesses that may result in sinus tracts and scarring. Although it occurs frequently in 2-4 10 years, it is seen 3 times more in women than in men. Although the mechanism of HS has not been fully elucidated, lesion formation is believed to result from follicular hyperkeratosis and occlusion development within the pilosebaceous-apocrine unit. In addition to the central role of inflammatory cytokines, factors such as genetics, microorganisms and hormones have been shown to play a role in the pathogenesis of the disease. In this single-center study, we investigated the demographic and clinical features of HS and determined the risk factors for disease severity. We had the opportunity to work with 193 patients, including 72 female and 121 male patients in total. The mean age of the patients participating in the study was 34.51±12.11 years, and the mean disease duration was 5.94±6.65 years. The familial transmission rate in individuals with HS in our cohort was 21.8%. In the investigation of follicular occlusion tetrad, of which HS is an important part, 6.7% of the patients had dissecting cellulitis of the scalp, 10.9% had acne conglobata, and 35.8% had pilonidal sinus. In total, 5 patients have the all follicular occlusion tetrad is a symptom complex. 61.1% of the patients were Stage I, 24.4% were Stage II and 14.5% were Stage III. In the population included in the study, 93 patients (48.2%) were accompanied by at least one comorbidity, and psychiatric comorbidities were the most common, followed by diabetes mellitus and hypertension in the second and third place. When the relationships between the categorical variables and the gender variable were examined in the logistic regression analysis, the findings for BMI groups, alcohol use, work, acne vulgaris, dissecan cellulitis of scalp, acne conglobata, pilonidal disease and hurley variables were found viii to be statistically significant. More severe disease was associated with disease duration, number of cigarette packs/year, male gender, groin, hip, abdomen, head- neck, genital, and neck-back involvement. Our results of the study provide data on the demographic, clinical and comorbid characteristics of HS patients and contribute to the literature. Keywords: Hidradenitis Supurativa, Epidemiology, Clinical Appearance, Hurley, Comorbidity ix İÇİNDEKİLER TEZ ONAY FORM………………………………………………………………ii YAYIMLAMA VE FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI BEYANI……..………..iii BEYAN FORMU…………………………………………..……………...……..iv TEŞEKKÜR………………………………………..…………………………….v ÖZET…………………………………………………...……………………..…vi ABSTRACT. ………………………………………...………………...……..…vii İÇİNDEKİLER……………………………………………………………...…..ix TABLOLAR DİZİNİ………………………………………………………...…xiii ŞEKİLLER DİZİNİ………………………………………………………….....xivxiv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ…………………………………..xv 1.GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………….………….1 2.GENEL BİLGİLER………………………………………...….……….……..2 2.1. Hidradenitis Süpürativa……………………………………………………2 2.1.1. Tarihçe………………………………………………………………….....2 2.1.2.Apokrin Ter Bezleri………………………………………………...…..…3 2.1.3.Etimoloji…………………………………………………………..…..……4 2.1.4.Epidemiyoloji……………………………………………….…….…..…....4 2.1.5.Patogenez………………………………………….……………….………7 2.1.5.1.Genetik Faktörler……………………………………..…………………8 2.1.5.2.İnflamasyon…………………………………..…………………….…….9 2.1.5.3. Bakteriya…………………………………..………….……….……….10 2.1.5.4.Obezite ve Diyet Modifikasyonları………………….……………...….10 x 2.1.5.5.Mekanik Stres………………………………………….………………..10 2.1.5.6.Sigara………………………………………………….…………………11 2.1.5.7. Hormonlar……………………………………….…………………...…11 2.1.5.8. İlaçlar………………………………………………………….………...11 2.1.5.9. Sitokinler…………………………………………….……………….….12 2.1.6. KLINIK…………………………………………………………………...13 2.1.7.KLİNİK GİDİŞAT………………………………………………………..14 2.1.8.HASTALIK ŞİDDET İNDEKSLERİ…………………………………....15 2.1.8.1. Hurley Sınıflandırması………………………………………………....15 2.1.8.2. Sartorius Şiddet Skalası……………………………………………..…16 2.1.8.3. Hidradenitis Süpürativa Hekim Global Değerlendirme Skoru……..19 2.1.8.4. Hidradenitis Süpürativa Şiddet İndeksi (HSŞİ)……………………...20 2.1.8.5. Hidradenitis Süpürativa Klinik Yanıt Skoru(HiSCR)……………....20 2.1.8.6. Uluslararası Hidradenitits Süpürativa Şiddet Skorlama Sistemi (IHS4)…………………………………………………………………….……...34 2.1.8.7.Hidradenitis Süpürativa Şiddet Değerlendirmesi (Severity Assessment of Hidradenitis Suppurativa (SAHS) score)…………………………..….……...22 2.1.9.TANI……………………………………..………………………..…….…23 2.1.10.TANIDA GECİKME…………………………….………………...…….26 2.1.11. AYIRICI TANI………………………………….………………….…...27 2.1.12. PATOLOJİ…………………………………………………………....…30 2.1.13. IMMUNOHİSTOKİMYA………………………………………………31 2.1.14. KOMORBİTİDE VE BİRLİKTE OLDUĞU DURUMLAR…..……..31 xi 2.1.14.1. Cilt Tutulumlu Olanlar………………………………………………31 2.1.14.2. Romatolojik Tutulumlu Olanlar…………………………………….33 2.1.14.3. Obezite ve Metabolik Sendrom………………………………………33 2.1.14.4. İnflamatuar Barsak Hastalıkları…………………………………….34 2.1.14.5. Depresyon ve Ruh Sağlığı Bozukluğu…………………………….….35 2.1.14.6. İlişkili Kanserler………………………………………………………35 2.1.15. KOMPLİKASYONLAR……………………………………….……….36 2.1.16. YAŞAM KALİTESİ………………………………………...………….37 2.1.17. TEDAVİ…………………………………………………………………37 2.1.17.1. Hayat Tarzı Değişiklikleri ve İkincil Önleme Yöntemleri………....38 2.1.17.2. Yara ve cilt bakımı……………………………………………………38 2.1.17.3. Ağrı Yönetimi…………………………………...…………….………39 2.1.17.4. Medikal Tedavi…………………………………………..…..………..39 2.1.17.4.1. Topikal Klindamisin………………………………………………...39 2.1.17.4.2. Oral Tetrasiklin………………………………………………….….40 2.1.17.4.3. Oral Klindamisin-Rifampisin Kombinasyonu……………….....…40 2.1.17.4.4. Oral Rifampin-Moksifloksasin-Metronidazol Kombinasyon Tedavisi...………………………………………………………………………...40 2.1.17.4.5. Ertapenem………………………………………………..………….41 2.1.17.4.6. Dapson……………………………………………..……………........41 2.1.17.4.7. Oral Retinoidler…………………………………..……………........41 2.1.17.4.8. Hormon Tedavileri……………………………………………...…...41 2.1.17.4.9. Biyolojik Ajanlar……………………………………………….....…42 xii 2.1.17.4.10.Işık Terapisi ve Lazerler…………………………………………..43 2.1.17.4.11. Cerrahi Tedavi Seçenekleri……………………………………....43 2.1.17.4.12. Diğer Tedavi Yöntemleri……………………….………..…….…44 2.1.17.4.13. Gelecekteki Tedavi Hedefleri…………………….…………..…..44 3. GEREÇ VE YÖNTEM……………………………….…………………..…45 3.1. Araştırmanın Tipi…………………………………….……………….…...45 3.2.Örnekler ve Verilerin Toplanması…………………………….…….….…45 3.3. Ölçekler………………………………………………………………….…46 3.4. İstatistiksel Yöntemler……………………………………….…………...46 3.5. Mali Kaynak………………………………………..…………….………..46 3.6. Etik kurul onayı……………………………………………………….…..46 4. BULGULAR………………………………………..………….…..……..….47 5. TARTIŞMA……………………………………….…………….…….…….62 6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER………………………………..……………..71 7. KAYNAKLAR………………………..……………………………….……75 8. ÖZGEÇMİŞ………………………………………..……………...……….100 9. EKLER…………………………………………………..…………………102 xiii TABLOLAR DİZİNİ Sayfa Tablo 1.1: Hidradenitis Süpürativa Tarihçesi..............................................................2 Tablo 1.2: Hidradenitis Supprativa için Tarihsel İsimlendirme Önerileri……....….. 4 Tablo 1.3: Kuzey Amerika ve Avrupa'da hidradenitis süpürativa prevalansı tahmini için kullanılan metodoloji, popülasyon ve veri kaynakları…………………..………6 Tablo 1.4: Hidradenitis Suprrativada Hurley Evrelemesi ………………….………15 Tablo 1.5: Sartorius Skorlaması ………………………………………….…..…….17 Tablo 1.6: Modifiye Hidradenitis Suppurativa Skoru……………………..………..18 Tablo 1.7: HS Hekimin Global Değerlendirme Skoru ………………….….………20 Tablo 1.8: Hidradenitis Süpürativa Şiddet İndeksi (HSŞİ) ………………...………21 Tablo 1.9: Uluslararası Hidradenitis Süpürativa Şiddet Skorlama Sistemi (IHS4) .22 Tablo 1.10: Hidradenitis Süpürativa Şiddet Değerlendirmesi (Severity Assessment of Hidradenitis Suppurativa (SAHS) score) …………………………………….…….23 Tablo 1.11: Hidradenitis suppurativa teşhisine yardımcı olan sorular…….……....24 Tablo 1.12: Hidradenitis Suppurativa'nın Sonografik Kriterleri………….……..…25 Tablo 1.13: Hurley ve Sonografik puanlamanın karşılaştırılması……….…………26 Tablo 1.14: Hidradenitis Supprativada Ayırıcı Tanı……….……….………………28 Tablo 1.15: Folliküler oklüzyon tetradı …………………………………..…..…….32 Tablo 1.16: Hidradenitis suppurativa ile ilişkili komplikasyonlar………….….…...36 Tablo 4.1: Hastaların sosyodemografik, klinik ve komorbid özellikleri……..….....47 Tablo 4.2: Pediatrik popülasyonun sosyodemografik özellikleri………………..….48 Tablo 4.3: Hastaların Cinsiyet Özelliklerine Göre Tutulum Alanları ……………...49 Tablo 4.4: Hurley Evrelendirmesi için Ordinal Regresyon Sonuçları……….……..50 xiv ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa Şekil 1.1: İnsan aksiller salgı bezleri………………………………………….…… 3 Şekil 1.2: Hidradenitis suppurativa patogenezinde rol oynayan predispozanfaktörler. ……………. …………………………………………………………..…...…………8 Şekil 1.3: Aksillar bölgede Hurley Evre I HS lezyonu olan bir hastanın klinik görünümü…………………………………………..………………….…………….16 Şekil 4.1: Hastaların yaş ve cinsiyetlere göre dağılım grafiği ……………...……. 47 Şekil 4.2: Tanıda gecikme süresinin cinsiyetlere göre analizi …………….………48 Şekil 4.3: Hasta popülasyonunda alkol tüketim sıklığı ……………………...…….49 Şekil 4.4: Populasyonun çalışma durumlarının cinsiyete göre analizi …….………50 Şekil 4.5: Popülasyonun eğitim düzeyi diyagramı …………………………...……51 Şekil 4.6: Hastaların atak öncesi prodromal semptomlarının cinsiyete göre analizi ……………………………………………………………………………………….51 Şekil 4.7: Hastaların atak sıklığının cinsiyete göre analizi ………...……….....….52 Şekil 4.8: Popülasyondaki akne vulgaris öyküsünün cinsiyete göre analizi ………53 Şekil 4.9: DSC, AC, PS ve HS’dan oluşan FOT’nın cinsiyetlere göre analizi……54 Şekil 4.10: Popülasyonun hastalık şiddet ölçeklendirmesi (Hurley evrelendirmesi).54 Şekil 4.11: HS hastalarına eşlik eden komorbid durumların cinsiyete göre analizi ……………………………………………………………………………………….55 xv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ AC: Akne Congloblata (Akne Konglobata) Aİ: Akne İnversa AISI: Akne İnversa Şiddet İndeksi AKN: Akne Keloidalis Nuka APP: Amiloid Öncü Proteini AV: Akne Vulgaris CK: Sitokeratin CXCL: Kemokin ligandı CH: Crohn Hastalığı DCS: Dissecan Cellulitis of Scalp (Saç Derisinin Dissekan Selüliti) DDD: Dowling Degos Disease (Dowling degos hastalığı) DM: Diyabetes Mellitus DS: Down Sendromu DLQI: Dermatology Life Quality Index (Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi) FOT: Foliküler Oklüzyon Tetradı FMF : Familial Mediterranean Fever (Ailevi Akdeniz Ateşi) GA: Güven Aralığı HSSI: Hidradenitis Süpürativa Şiddet İndeksi (HSŞİ) HiSCR: Hidradenitis Süpürativa Klinik Yanıt Skoru xvi Hs-PGA: Hidradenitis Süpürativa Hekimin Global Değerlendirmesi HS: Hidradenitis Süpürativa HSS: Modifiye Hidradenitis Suppurativa Skoru HT: Hipertansiyon İBH: İnflamatuar Barsak Hastalığı ICD: "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems" (Uluslararası İstatistiksel Hastalık Sınıflandırması ve İlgili Sağlık Sorunları) IL: İnterlökin IHS4 : Hidradenitis Süpürativa Şiddet Skoru Sistemi (Hidradenitis Suppurativa Severity Score System) INF: İnterferon ILOF: İnflammatory disorder of apocrine glands (inflamatuar ve/veya ağrılı nodüllerin sayısı) IPL: Intense Pulsed Light JAK-STAT: Janus kinases, signal transducer and activator of transcription proteins MMP: Matriks Metalloproteinaz MEFV: Mediterranean fever mSS: Modifiye Sartorius Skorlaması NAYKH: Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı NCSTN: Nicastrin xvii Nd:YAG: Neodymium-Doped Yttrium Aluminum Garnet NSAİİ: Non Steroid Anti-İnflamatuar İlaç NMSC: Non-melanom deri kanseri OKS: Oral Kontra Septifler OR: Odds ratio PAPA: Piyojenik Artrit, Piyoderma Gangrenozum, Akne PAPASH: Piyojenik Artrit, Piyoderma Gangrenozum, Akne, HS PASH: Piyoderma gangrenozum, akne, HS PASS: Piyoderma gangrenosum, akne kongloblata, HS, seronegatif spondiloartropati) PG: Piyoderma Gangrenozum PsAPASH: Psöriatik Artrit, Piyoderma Gangrenozum, Akne, HS PS: Pilonidal Sinüs PSENEN: Presenilin enhancer, gamma-secretase subunit PSEN1: Presenilin 1 PSTPIP1: Prolin-Serin-Treonin-Fosfataz Protein 1 PRR: Patern Recognation Reseptor PsA: Psoriatik artrit RA: Romatoid artrit SAPHO: Sinovit, Akne, Püstüloz, Hiperosteoz, Osteit xviii SAHS: Hidradenitis Süpürativa Şiddet Değerlendirmesi (Severity Assessment of Hidradenitis Suppurativa Score) SHK: Skuamöz Hücreli Karsinom SpA: Spondiloartropati SVO: Serebro Vasküler Olay SOS-HS: Clinical-sonographic scoring system (HS’nin sonografik skorlaması) Th: Yardımcı T Hücresi TNF: Tümör nekrozis faktör ÜK : Ülseratif kolit VKİ: Vücut Kitle İndeksi VAS: Görsel analog skala (Visual Analogue Scale) 1 1-GİRİŞ VE AMAÇ Hidradenitis suppurativa, aksilla, kasık ve meme altındaki apokrin bezi taşıyan deri alanını etkileyen, uzun süreli, tekrarlayıcı, ağrılı, sinüs traktüsleri ve skarla sonuçlanabilen derin yerleşimli nodül ve abseler ile giden kronik inflamatuar bir hastalıktır. Sıklıkla en sık 2-4. 10 yılda ortaya çıkmakla birlikte kadınlarda erkeklere göre 3 kat daha fazla görülmektedir. Hastalığın görülme sıklığı farklı çalışmalarda elde edilen verilerle %0,03-4,1 arasında değişmektedir. Hidradenitis süpürativa belirgin bir morbiditeye sahiptir ve yaşam kalitesini ölçmeye yönelik çok sayıda test, diğer pek çok dermatolojik hastalığa göre Hidradenitis süpürativa hastalarında belirgin fiziksel, sosyal ve emosyonel problemler yaşadıklarını göstermektedir. Hidradenitis süpürativa patogenezinde foliküler pilosebase ünitenin inflamatuvar sürecinin en önemli etmen olduğu düşünülmektedir. Genetik olarak yatkın bireylerde, patogeneze katkı sağlayan ve tetikleyici diğer faktörler mikrobiyom ve inflamatuar cevap, diyet, sigara mekanik stres ve hormonal faktörler olduğu düşünülmektedir. Hidradenitis süpürativa’ya inflamatuar bağırsak hastalıkları, endokrin ve metabolik hastalıklar, foliküler oklüzyon hastalıkları, genetik bozukluklar, eklem hastalıkları gibi diğer otoimmün ve otoinflamatuar hastalıklarla birlikte görülmesi; altta yatan bir immun sistem bozukluğunun olduğunu, hastalığın sadece bir deri hastalığı değil aynı zamanda sistemik inflamatuar bir hastalık olduğunu düşündürmektedir. Hidradenitis suppurativa için tam bir medikal kür yapacak tedavi yöntemi bulunmamasına rağmen, tedavide hem medikal hem de cerrahi tedavi seçenekleri kullanılabilmektedir. Sıklıkla medikal tedavi ile cerrahi tedaviler kombine edilerek remisyon hedeflenmiştir. Bu uzmanlık tezi projesinin amacı; hastaların yaşam kalitesi üzerinde önemli derecede olumsuz etkiye sahip, patogenezi net olarak aydınlatılamamış ve bu nedenle etkili tedavilerin hala eksik olduğu hidradenitis suppurativa’nın; merkezimize başvuran hastalar üzerinden epidemiyoloji, klinik özellikler ve eşlik eden hastalıklar ile ilgili verileri incelemek ve hastalığı daha iyi analiz etmektir. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Hidradenitis Süpürativa 2.1.1. Tarihçe Akne Inversa olarak da adlandırılan Hidradenitis Suppurativa (HS) ilk olarak 1839'da Fransız doktor Frederick Velpeau tarafından aksillada bir “flegmon tuberiforme” olarak tanımlanmıştır. Velpeau klinik gözlemlerini ilerleterek öncekine benzer ancak her zaman oldukça acı verici olan “phlegmon érysipélateux” adlı farklı bir klinik görünüm tanımladı ve "Hastaların bazen tüm yaşam boyunca kalabilecek sertleşmeler ve tümörleri taşıyabileceğini “ ifade etti. Böylelikle şimdiki adıyla HS olarak bilinen bu dermatozun Velpeau hastalığı olarak anılmasını sağaladı(1). Fransız bir cerrah olan Aristide Auguste Stanislas Verneuil klinik gözlemleri neticesinde koltuk altı ve kasıklarda gözlemlenen abselerin ter bezleri ile olan ilişkisini “hidrosadénite phlegmoneuse “ ismi ile tanımladı (2). Sonraki yıllarda yayımlanan makalelerde Akne konglobata ve scalpın dissekan selülitinin HS’e eşlik edebileceğinin gösterilmesi HS’in farklı bir boyut kazanmasına sebebiyet verdi (3) (4). 1975 yılında pilonidal kist bu triadın yeni bir üyesi olarak tanımlanarak foliküler oklüzyon tetradı oluşturulmuştur (5). 1989 yılında Plewig ve Steger bu tetradın Akne Inversa olarak isimlendirilmesinin kapsayıcı olabilceğinden bahsettiler (6). (Tablo 1) Yazar Sene Bulgular Velpeau 1839 Tarihteki HS’yı ilk tanımlayan hekim Verneuil 1854 "Hidrosadénite phlegmoneuse" ismi ile ilk defa Pillsbury 1956 “Akne Triadı” olarak tanımlama (hidradenitis suppurativa, perifolliculitis capitis abscendens et suffodiens, acne congoblata) Plewig & Kligman 1975 Pilonidal Sinüs ile birlikte bir “Akne Tetradı” olarak tanımlanması Plewig & Steger 1989 Kapsayıcı bir isim önerisi: “Akne inversa” Tablo 1.1: Hidradenitis Supprativa Tarihçesi 3 2.1.2.Apokrin Ter Bezleri Kıl folikülleri ile ilişkili tübüler bezlerin temelleri fetüste tüm vücutta meydana gelmesine rağmen fonksiyonel apokrin ter bezleri yetişkinlerde sadece birkaç alanda, özellikle koltuk altı, perine ve areolada mevcuttur. Apokrin bezleri, ürünlerini, hücrelerin apikal yüzeyinden zara bağlı sitoplazmanın kanalın lümenine tomurcuklanıp salgılandığı bir süreç olan "dekapitasyon" ile serbest bırakır (Şekil 1). Hematoksilen ve eozin boyaması, apokrin bezlerinin salgı hücreleri içindeki eozinofilik sitoplazmayı ortaya çıkarır ve histolojide Periyodik Asit Schiff pozitif, diastaz rezistan boyanma paterni gösterirler (7). Apokrin bezlerin inflamatuar hastalıkları içerisinde; bezlerin primer etkilendiği apokrin bromhidroz ve apokrin kromhidroz; sekonder olarak etkilendiği iki hastalık ise Fox-Fordyce hastalığı hidradenitis süpürativa tanımlanmıştır (8). Şekil 1.1: İnsan aksiller salgı bezleri. Holokrin yağ bezi ve apokrin bezi kıl folikülü ile ilişkilidir. Ekrin bezi cilt yüzeyine ayrı olarak açılır. 4 2.1.3.Etimoloji İlk kez bir buçuk yüzyıl önce tanımlanan ve binlerce dermatolojik antite arasında en yıkıcı hastalıklardan birisi olan hidradenitis suppurativa ilk kez 1864'te patogenezdeki birincil olayın enflamasyon olduğunu savunan Fransız bir cerrah olan Verneuil tarafından adlandırılmıştır (2). Tıbbi terimler birçok dilden alınmış olsa da, büyük bir çoğunluğu Yunanca ve Latincedir (9). HS Yunanca (hidros, ter; aden, bez; -itis, iltihaplanma) ve Latince'den (supurare, irin oluşturmak veya boşaltmak) gelir (10-12). (Tablo 2). Akne Konglobata Yapılan klinik araştırmalarda anlamlı ilişki bulunmuş da olsa tam olarak HS yerine kullanılabilecek bir terminoloji değildir (13) Akne İnversa Yakın tarihli bir tanımlama ancak isimlendirme konusunda yeterince destek bulabilmiş değil (14). Apokrin Akne Günümüzde kullanılmayan bir terminolojidir Apokrinit Modası geçmiş bir başka terminoloji Fox-Fordyce hastalığı HS gibi apokrin bez iltihabı olarak görülse de birbirlerinin yerine kullanılmaları uygun değildir (15). Hidradenitis supportiva Tıp literatüründe kullanılmayan bir terim Pyoderma fistül Kullanılmayan bir terminoloji Verneuil's Hastalığı İlk kez 1864'te patogenezdeki birincil olayın enflamasyon olduğunu savunan Fransız bir cerrah olan Verneuil tarafından adlandırılmıştır (2). Tablo 1.2: Hidradenitis Supprativa için Tarihsel İsimlendirme Önerileri 2.1.4.Epidemiyoloji Epidemiyolojik araştırmaların kapsamı tümörler gibi bir bütün olarak popülasyonda yüksek ölüm oranıyla ilişkili alanlar ve kronik inflamatuar hastalıklar gibi önemli bir sakatlık sorununu içeren hastalıklardır. HS bu ikinci alana dahil edilebilir. HS fiziksel komorbiditenin yanı sıra önemli psikolojik ve duygusal 5 komorbiditelere sebep olabilen yaşamın ikinci veya üçüncü on yılında başlar. HS prevalansına ilişkin çok az veri vardır ve dahil edilen çalışmalar, heterojen klinik, tarama ve tanı sistemleri kullanan farklı popülasyonlar veya klinik örnekler arasındaki bulguları rapor eder. Abdulhadi ve arkaşlarının dünya çapında incelenen popülasyonlar arasında genel HS prevalansının inceledikleri meta-regresyon analizinde HS prevalansının %0.40 (%95 GA, %0.26-%0.63) olduğunu ortaya koydular (16). Avrupa ve Kuzey Amerika için rakamlar %0.05'ten %4.1'e kadar değişmekte ve 82 katlık bir fark olduğu gözlenmektedir. Ingram’ın epidemiyolojik veriler arasındaki bu farklılıklara dikkat çektiği bir çalışmasında HS epidemiyolojisinin araştırılması zorluğunu tanının genellikle gecikmesine veya hiçbir zaman tam olarak konulamamasına bağlamıştır (17) (Tablo 3). Metodoloji Popülasyon Veri Kaynağı Prevalans tahmini, % (%95 GA) Kaynak (ilk yazar, yıl) Nüfusa dayalı, ICD Kodları ile ABD'de 15 milyon kişi ile yapılan çalışma Sigorta talepleri 2007'de dönem yaygınlığı: 0.053 (0.051– 0.054) Cosmatos 2013 (18) Nüfusa dayalı, ICD Kodları ile ABD'de 48 milyon kişi ile yapılan çalışma Sigorta talepleri ve kendi kendine ödeme kayıtları 0·10 (0·097– 0·099) Garg 2017 (19) Nüfusa dayalı, ICD Kodları ile Olmsted County, ABD'de 144 000 kişiden teşhis edilen vakalar Rochester Epidemiyoloji Projesi, çoğu sağlık hizmeti sağlayıcısı için merkezi veritabanı 0·13 (0·11– 0·15) Shahi 2014 (20) 6 Nüfusa dayalı, ICD Kodları ile UK’da 4.3 milyon kişi içerisinden teşhis edilen vakalar Rutin olarak toplanan birinci basamak CPRD veritabanı 0·77 (0·76– 0·78) Muhtemel durumlar dahil: 1·19 (1·18–1·20) Ingram 2018 (21) Kesitsel çalışma Genel Fransız nüfusunun 10.000 üyesi 15 yaş ve üzeri kişilerde 6887 anket yanıtı Önceki 12 aydaki adet prevalansı: 0·97 Revuz 2008 (22) Kesitsel çalışma Genel Danimarka nüfusunun üyeleri 30 yaş ve üzeri kişilerde 16 404 anket yanıtı (%49 yanıt oranı) 2·10 (1·88– 2·32) Vinding 2014 (23) Dermatologlar tarafından birebir muayene 507 hasta, E/K oranı: 1·2 : 1, ortalama yaş 27, cinsel yolla bulaşan hastalıklar için taramadan geçiyor Öykü ve muayene bulguları ile birlikte 4·1 (3·0–6·0) Jemec 1996 (24) Tablo 1.3: Kuzey Amerika ve Avrupa'da hidradenitis süpürativa prevalansı tahmini için kullanılan metodoloji, popülasyon ve veri kaynakları Hidradenitis süpürativa ortalama başlangıç yaşı genellikle puberteden sonra ve ortalama 21 yaştır ve HS prevalansı yaş ile birlikte azalmaktadır. Kadınların erkeklerden 2 ila 5 kat daha sık etkilendiği bildirilmektedir (25). 7 2.1.5.Patogenez Modern moleküler yaklaşımlar kullanarak HS'nin patofizyolojisini tanımlamanın henüz başlarında olduğumuz düşünülürse etyopatogenez henüz aydınlatılamamıştır. HS gelişiminden ilk sorumlu olduğu düşünülen mekanizma foliküler oklüzyon olarak tanımlanmıştır. Foliküler oklüzyon, duktal keratinosit proliferasyonunun sonucu olarak ortaya çıkar ve foliküler hiperkeratoz ve tıkanmaya neden olur. Bu olaya eşlik eden apokrin bezlerin sekonder bakteriyel enfeksiyonu apse oluşumu, bez yırtılması, iltihaplanma ve fistül oluşumuna katkı sağlar (26). Yanı sıra bu birincil apokrin ter bezi tutulumu kavramı günümüzde reddedilmektedir ve foliküler tıkanma HS'nin ana histolojik bulguları olarak kabul edilmektedir (27). Foliküler tıkanmaya bağlı geliştiği düşünülen anoksi, foliküler keratinositlerin normal terminal farklılaşmasının bozulmasına katkıda bulunarak foliküler tıkanmaya neden olabilir. Terminal differansiasyon bozulduğu takdirde keratinositler ayrılmaz ve foliküler kanal genişler (28). HS'nin tüm provake edici faktörleri - sigara, obezite, friksiyon, androjenler ve progesteron - gerek doğal gerekse adaptif immun yanıt artışı ile birlikte keratinositlerin aktivasyonuna ve akut inflamasyon ve follikülite sebep olur. Zamanla, ilk akut inflamatuar yanıt, kronik yabancı cisim tipi granülomatöz inflamasyona dönüşür (27). Yapılan bir çalışmada, yabancı cisim tipi granülomların HS’da dermiste aktif inflamasyon bölgesinden uzakta ayrı epiteloid granülomlar oluşturması, Crohn's gibi ek sistemik granülomatöz hastalık olasılığını destekleyebileceğini düşündürmüştür (29). HS lezyon oluşum mekanizmaları ve patogenezde rol oynayan faktörler Şekil 1.2’de gösterilmiştir. 8 Şekil 1.2: Hidradenitis suppurativa patogenezinde rol oynayan predispozan faktörler Patogeneze Katkıda Bulunan Faktörler 2.1.5.1.Genetik Faktörler HS net olarak ortaya konulamayan bir şekilde genetik köken gösterir. HS'nın yüksek kalıtsallık tahminlerine rağmen (%77-80) HS hastalarının sadece küçük bir kısmı ailesel veya sendromik HS (%5) bağlamında güçlü bir monogenik etiyoloji göstermektedir (30). HS patogenezinde genetik faktörlerin rolü genel olarak dört başlık altında incelenebilir. 1. Sporadik HS: Bugüne kadar tanımlanmış genetik varyasyonu olmayan HS 2. Ailesel HS: Familial HS hakkında Otozomal dominant olarak aktarıldığı düşünülen γ-sekretaz genleri olan NCSTN, PSENEN ve PSEN1'deki heterozigot mutasyonlar vaka raporlarında bildirilmiştir. Bu da γ-sekretaz genlerinin HS patofizyolojisinde önemli bir görev aldığına vurgu yapar. Ayrıca NOTCH sinyal transdüksiyonundaki bozukluk, NOTCH geninin fizyolojik kıl kökü gelişimi 9 üzerindeki etkisinin yitirmesi sonucu dış kök kılıf hücrelerinin kaderini değiştirerek saç foliküllerinin keratinle zenginleştirilmiş epidermal kistlere dönüşmesine ve apokrin bez homeostazının bozulmasına sebebiyet verir. 3. Sendromik HS ve HS+ Sendromlar: Diğer klinik bulguların bir parçası olarak ortaya çıkan HS (Dowling–Degos hastalığı, Down sendromu, Keratit–iktiyoz– sağırlık, Pachyonychia congenita sendromu ) (31,32,33). Genotip-fenotip korelasyonu, fiziksel bir özelliğin varlığı ile bir grup benzer mutasyon arasındaki korelasyonu ölçer ve Genotip-fenotip korelasyonu, hastalık patogenezi ve gelecekteki hastalık ilerlemesi, şiddeti veya aktivitesi için tahminler hakkında bilgi sağlayabilir (34). Birinci derece yakınlarında HS bulunan hastalar önceki kuşaklara göre daha genç yaşta ve daha şiddetli hastalık geliştirirler. Cinsiyet farklılıklarına göre de etkilenen anatomik alanlar değişebilir; annesinde hastalık görülenler daha sık aksiller tutulum geliştirirken, babalarında olanlarda kalça ve cinsel organ tutulma olasılığı daha fazladır. Etkilenen vücut bölgelerinin ortalama sayısı, babası HS olan hastalarda, annede annesi HS geliştiren hastalara göre daha yüksektir (35). Ahlqvist ve arkadaşları hastalık mekanizmalarına dayalı poligenik hastalığın hassas fenotiplemesinin, komplikasyon riski altındaki hastaları daha iyi tanımladığı ve terapötik seçimlere rehberlik edebileceği için geleneksel klinik sınıflandırmalardan üstün olduğunu göstermiştir (36). Ancak bu henüz HS tedavi yönetimi için kanıtlanmış bir durum değildir. 2.1.5.2.İnflamasyon Görünür olarak aktif bir HS lezyonunun başlangıcından önce ciltte subklinik bir inflamatuar durum ortaya çıkabilir. Sürecin, uygunsuz sitokin ve AMP üretimi ile sonuçlanan kommensal bakterilere anormal bir keratinosit tepkisi ile başladığı ileri sürülmektedir. Bu, daha fazla proinflamatuar sitokin ve kemokin salgılamaya devam eden doğuştan gelen hücreler ve T hücreleri gibi hafif bir bağışıklık hücresi akışına neden olur (37). HS lezyonlarında T hücreleri, B hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler ve granülositler gibi çok sayıda, çeşitli immün hücreler bulunmaktadır (38). Patogenezi çok daha iyi anlaşılmış olan psöriaziste T hücre yoğunluğunun HS kadar olduğu ve HS’de de psöriazis gibi T hücre hedefli tedavi yaklaşımlarının başarılı olabileceğinden bahsedilmiştir (39). 10 2.1.5.3. Bakteriya HS’de bakterilerin rolü tartışmalıdır. Erken dönem rüptüre olmamış lezyonlar genellikle steril iken, geç dönem leyonlar Staphylococus aureus, koagülaz negatif stafilokoklar ve Corynebacterium türleri dahil Gram pozitif koklar ve Gram pozitif basillerin tutarlı bulgularını içerirler. HS lezyonlarının evriminde bakteriyel kolonizasyonun birincil mi yoksa ikincil bir olay mı olduğu açık değildir. Kolonize olan bakteriler moleküler yolaklarda bir dizi aktivasyona yol açarak inflamatuar sürece katkıda bulunduğu düşünülmektedir (40). HS için geniş spektrumlu antimikrobiyal tedavilerin etkinliği bu bakterilerin HS patogenezinde önemli rol oynadığını ve terapotik hedef haline gelebileceğinin üzerinde durulmaktadır (41). 2.1.5.4.Obezite ve Diyet Modifikasyonları Pek çok diğer kronik inflamatuar dermatozlarda olduğu gibi HS’da da obezite hastalık için risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Obezitenin HS gelişimindeki rolü artmış cilt kalınlığı ile artan friksiyon, bakteriyel çoğalmayı teşvik eden nemli mikroortam ve obezitenin yaratmış olduğu sistemik inflamatuar süreç ile açıklanmaktadır (42). 383 obez hasta ile yapılan bir çalışmada HS sıklığı 18.1% gözlemlenmiş ve bu hasta grubunda bariatrik cerrahi ile %15'ten fazla kilo kaybı, hastalık şiddetinde önemli bir azalma ile ilişkili bulunmuş (43). Diyet takviyesi ve HS gidişatı üzerine yapılmış olan önceki çalışmalarda; 3 mg 3x1 riboflavin takviyesinin lezyonlarda gerileme sağladığından bahsedilirken (44), 90 mg çinko takviyesinin HS semptomlarında kısmi veya tam remisyon sağladığı gösterilmiştir (45). 2.1.5.5.Mekanik Stres Basınç sürtünme gibi mekanik stres faktörlerinin foliküler oklüzyon ve rüptür riskini artırarak HS gelişimine katkıda bulunacağı düşünülmektedir (46). Mekanik stres, HS'nin tipik yerleşim yerlerindeki özel biyomekanik koşullar, akne mekaniği ve pilonidal sinüs hastalığı gibi ilişkili foliküler tıkanıklık ve mekanik kuvvetlerin ifadesinden sonra ekstremite amputelerinde benzer bulguların dolaylı kanıtı ve aşırı kilolu hastalar mekanik stresin etkilerine en duyarlı olanları oluşturmaktadır. 11 2.1.5.6.Sigara Tobacco ürünleri ve içeriğindeki nikotinin deri üzerindeki etkileri iyi tanımlanmış bir antitedir. Tobacco ürünlerinin HS patogenezi üzerindeki etkileri folliküler tıkanmanın teşviki, nötrofilik granülositlerde değişiklikler ve kemotaksisin teşviki, apokrin ter bezlerindeki aktivite değişiklikleri ve Toll-like reseptör etkileşimleri ile olduğu düşünülmektedir (47). Konig ve ark. tarafından hidradenitis suppurativa'lı 63 Alman hasta üzerinde yapılan gözlemsel bir çalışma, halihazırda sigara içenlerin %88.9'luk bir prevalansının ve eski sigara içenlerin %4.8'inin baskın olduğunu göstermiştir (48). Yaklaşık dört milyon tütün içicisi ve sekiz milyon sigara içmeyen bir ABD retrospektif kohort çalışmasında tütün içenler arasında HS insidansı daha yüksek bulunmuştur (49). Yüz onbeş hidraadenitis süprativa hastası üzerinde yapılan bir çalışmada hidradenitis süprativa median skoru sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksekti (50). 2.1.5.7. Hormonlar Klinik bulgulara dayalı gözlemsel çalışmalar HS patogenezinde üç hormonun etkili olabileceğini düşündürmektedir: androjenler, progesteronlar ve prolaktin. Bu hormonların infundibular hiperkeratoz, folliküler oklüzyon ve HS’de hastalık progresyonu üzerinde etkili olduğu düşünülmektedir (51). Premenstruel dönemde ve postpartum dönemde kadınlarda azalmış olan estradiol ve progesteron seviyeleri HS alevlenmesi üzerinde etkili olduğu düşünülmektedir. Gebe HS’li hastalarda gerek hasta grupları arasındaki farklılıkların gerekse trimester bağımlı farklılıkların HS semptomları üzerindeki dalgalanmaları HS patogenezinde endokrinolojik etiyolojiyi açıklamaktadır (52). Yirmidört kadın hasta üzerinde yapılmış olan bir çalışmada 50 mikrogram etinilöstradiol, 50 mg siproteron asetat içerikli OKS verilen HS hastasının klinik gözlemlerinde iyileşme kaydedildiği bildirilmiştir (53). Finasterid - Tip II 5 alfa redüktaz inhibitörü – ile HS hastaları üzerinde yapılmış olan vaka serilerinde her iki cinsiyette de klinik remisyon sağladığı gösterilmiş nispeten güvenli bir seçenek olarak gösterilmiştir (54). 2.1.5.8. İlaçlar HS’da klinik bulguları ilaçların artırdığına dair az sayıda ilaç tarif edilmiştir. Lityum kullanımı olan bipolar bozukluğa sahip HS hastaları üzerinde yapılan 12 gözlemsel bir çalışmada lityumun HS’i alevlendirdiği gözlemlenmiştir (55). Androjenik progestinler, IM medroksiprogesteron asetat veya levonorgestrelli OKS içeren kontraseptiyon yöntemleri kullanan HS’li kadın hastaların lezyonlarında alevlenmeler yapabileceğine dair vaka raporları vardır (56). Başka bir kronik dermatoz nedeniyle Anti-TNF ajan kullanımı olan hastaların paradoksal olarak HS geliştirdiğine dair bildiriler mevcuttur (57). 2.1.5.9. Sitokinler Pek çok sitokin ve ilişkili moleküller HS patogenezine katkıda bulunduğu gibi aynı zamanda HS’e bağlı gelişen komorbitidelerin patogenezini oluştururlar. Sitokin aracılı keratinosit hiperproliferasyonunun, HS derisindeki infundibular epitelinin hiperkeratinizasyonuna ve hiperplazisine katkıda bulunduğu, foliküler oklüzyona ve ardından kist oluşumuna yol açtığı gösterilmiştir (58). IL-1 yolağının HS patogenezinde önemli olduğu lezyon alanında azalmış IL‐1α seviyeleri ile gösterilmiştir. TNF-alfa HS patogenezinde önemli rol oynamaktadır, öyle ki anti- TNF ajanları HS tedavisinde önemli bir seçenek sunmaktadır (60). IFN-γ seviyeleri HS’lı hastalarda kronik yara iyileşmesi olan hastalara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir (61). IL-17 CD4+ T helper hücreler (Th17) tarafından üretilen ve pek çok kronik inflamatuar dermatozun patogenezinde rol oynayan bir sitokindir. IL-23, Th17 hüreleri aktive etmek yoluyla IL-17 salınımına katkıda bulunur. IL-23/IL-17 aksı HS’te önemli tedavi basamağını oluşturmakta olup bunlara karşı geliştirilen nötralizan antikorlar klinik iyileşme sağlanmasına sebebiyet verir (62). IL-6 aktive edilmiş B hücreleri tarafından salgılanarak CRP gibi akut faz reaktanlarının üretimini sağlayarak keratinositler de dahil olmak üzere pek çok hücrenin fonksiyonunu etkiler. HS hastalarında artan IL-6 seviyeleri sadece inflamasyonun sürdürülmesine sebebiyet vermez, aynı zamanda lezyonlarda granulom formasyonun oluşmasına da sebebiyet verir (63). HS’da psöriazis gibi diğer pek çok otomimmun dermatozdan farklı olarak sadece pro-inflamatuar sitokinler değil aynı zamanda anti-inflamatuar sitokinler de patogenezde rol oynar. Bunların başlıcaları IL-10’dur ki monosit ve makrofajlar tarafından üretilen proinflamatuar sitokin salınımını azaltırken dolaylı yoldan da T hücre aktivasyonunu sınırlar (64). Sitokinler ve ilişkili mediatörlerin HS patogenezinde rol oynadığının gösterilmesi ile birlikte hastalığın kontrolünün sağlanması için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi sağlanmıştır (65). 13 2.1.6. KLINIK HS çok sayıda klinik heterojenite gösteren bir hastalıktır. HS ‘li hastaların prototipik klinik özellikleri en sık koltuk altı ve/veya kasıklar olmak üzere tekrarlayan ağrılı, iltihaplı nodüller ile başvururlar. Erkek hastalarda gluteal, perianal/perineal ve atipik alanlar(kulak göğüs bacak) daha sık etkilenirken, kadın hastalarda kasık ve meme altı daha fazla etkilenmektedir (66). Daha nadiren etkilenebilecek diğer bölgeler arasında göğüs, göz kapakları, kafa derisi, retroauriküler ve preauriküler cilt, uyluklar ve karın bulunur (67). HS’in heterojen özelliği nedeniyle demografi, medikal öykü ve şiddete bağlı olarak önerilen “latent class analysis” sınıflandırmasına göre; 1. grup hastalar meme ve koltuk altı tutulumu ile giden grubu oluştururken, 2. grup foliküler grup ve 3. Grup ise gluteal grubu oluşturmaktadır. 1. Grupta 2. Gruba göre daha fazla erkek baskınlığı gözlenmekte, daha çok sigara içicisi olan grup bulundurmakta ve daha şiddetli hastalık aktivitesi gözlenmekte iken; 2. grupta sadece meme koltukaltı lezyonları değil aynı zamanda kulak, göğüs, sırt veya bacaklarda lezyon olasılığı da yüksek olmakta iken; 3. grup hastalar daha az obez olma ve daha az şiddetli hastalık aktivitesi göstermektedirler (68). Latent class analysis sınıflandırması ile kadın hastalarda daha çok ön vücut tutulumunun, erkeklerde ise arka vücut bölgelerinin ağırlıklı olarak tutulduğu söylebilir (69). Lezyonların gelişme sürecine göre olan sınıflandırmada ise primer (erken), sekonder ve tersiyer olarak sınıflandırılabilir. Erken dönemde pruritus, eritem ve hiperhidrozis gözlemlenir. İlk lezyon soliter, ağrılı, derin nodüller şeklinde gözlemlenir (70). Bu süreçte lezyon 1 hafta kadar süreçte gerileyebileceği gibi persiste edip abse formasyonu oluşturabilir. Sekonder lezyonlar kronikleşen lezyonların gözlendiği safhadır. Bu aşamada fibrozis hakimdir ve lezyonların histolojisinde sinüs traktları mevcuttur. Nihayet son evrede ise kronik inflamasyon ve ağrıya inflamatuar sinüs ve nodüllerin aktif kaldığı sertleşmiş plaklara yol açan tuhaf ve spesifik bir hipertrofik fibröz skar formu eşlik eder (71). Komedonal leyonlar - ki bunlar genellikle kapalı komedonlar şeklinde gelişirler – uzun süreli HS’de çift uçlu komedonlar olarak ortaya çıkabilirler. Bunlar skar dokusu ile birlikte olmaya eğilimlidirler ve dermal yapının bozulmasını ifade 14 etmekle birlikte, akne kongloblatada olduğu gibi “mezar taşı komedonları” şeklinde presente olabilir (72). Bunların dışında HS’li hastalarda farklı bir takım lezyonlar da gözlemlenebilmekle birlikte bunlar HS için tanısal olmamasından dolayı, HS tanıda gecikmelere sebep olabilir. Yaygın küçük folliküler papül ve püstüller erken ve geç dönem HS lezyonlarında gözlemlenebilir. Bir grup hastada, hastaların fleksural alanları, gövde ve yüzünde beyaz yuvarlak 1-2 cm çapında düz elastik kistler gözlemlenmiştir ve bu kistler HS’in birincil elemanları ile ilişkili görünmektedir. Bunlar HS tedavisinde retinoidlerin olası etkilerine dair ipucu sunmaktadır (73). 2.1.7.KLİNİK GİDİŞAT Kronik gidişat HS lezyonları için çok tipiktir. 110 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların ortalama yaşı 40 idi ve 98’i hala aktif hastalık sürecinden müzdaripti (70). Yapılan bir çalışmada HS hastalarında ortalama yaş 35.2 yıl, ortalama hastalık başlangıç yaşı 23,9 yıl tanıda gecikme süresi 144 ay idi (74). Hollanda’da 846 hasta üzerinde yapılmış bir çalışmada ortalama yaş 38 iken ortalama hastalık süresi 13.8 yıl idi ve Hurley evresi arttıkça ortalama hastalık süresi uzamaktaydı (75). 29 merkezden 1221 HS tanılı hasta üzerinde yapılan sistemik derleme çalışmasında hasta ortalama yaşı 35.2 yıl iken ortalama hastalık başlangıç yaşı 26.2 yıl idi. Ortalama hastalık süresi 8.9 yıl, ortalama tanıda gecikme süresi 70.0 ay idi. Çalışmanın sonucunda eşlik eden komorbitide ve gecikmiş tanı süreci hastalık şiddeti ile ilişkili görüldü (76). Pek çok hastada ağrı ve süpürasyon kalıcı hale gelebilir ve hastalığın ilerleyici natürünü yansıtır. Nodülerin yırtılması kan, seröz eksuda ve irin karışımının aralıklı veya kalıcı deşarjı ile sinüsler oluşabilir. Bu aşamada tedavi edilmeyen vakalarda lezyonlar persiste eder ve ciddi skarlaşma meydana gelebilir. Tutulum alanlarına göre mevcut lezyonların üzerinde fistüller ve abseler meydana gelebilir. Bunların bir komplikasyonu olarak hastalarda anemi, hipoproteinemi, amiloidoz gelişebilir. Perianal bölgede gelişebilen karsinomlar uzun süreli inflamasyon ve skarlaşma sebebiyle oluşabilir (77). 15 2.1.8.HASTALIK ŞİDDET İNDEKSLERİ HS’in klinik spektrumunun genişliği, uzun süreçli seyirlerinde komplikasyon gelişmesi ve tedavi seçeneğinin çokluğu ile hastalık şiddetini değerlendirmek için güvenilir bir yönteme ihtiyaç vardır. Henüz hem hastanın klinik durumunu hem lezyonların şiddetini hem yaşam kalitesinin sorgulandığı hem de tedaviye yanıt için takipte kullanabileceğimiz geniş kapsamlı bir sınıflandırma ölçeği henüz bulunmamıştır. 2.1.8.1. Hurley Sınıflandırması HS’de ilk olarak, lezyonların temel olarak sinüs traktları ve skar oluşumuna göre değerlendirilmesiyle 3 sınıfa ayıran bir hastalık şiddet skorlaması Hurley tarafından 1989 yılında önerilmiştir (Tablo 4) (78) Hurley Evre I Sinüs traktları veya skar oluşumunun eşlik etmediği tek ya da çok sayıda apse formasyonu Hurley Evre II Sinüs traktları ve skarlarla birliktelik gösteren rekürren apseler, tek ya da çok sayıda yaygın ama birbirinden ayrık lezyonlar Hurley Evre III Etkilenen alanın tam ya da tama yakın tutulumu ve/veya çok sayıda birbiri ile bağlantılı sinüs traktları ve apseler Tablo 1.4 Hidradenitis Suprrativada Hurley Evrelemesi Hurley sınıflandırması günlük pratikte en çok kullanılan yöntem iken basit bir araç olmasına rağmen nicel ve statik değildir. Ek olarak çok daha şiddetli lezyonu olan vakalarda pratik olarak uygulanabilirliği düşüktür. Ayrıca tedaviye yanıt takibinde kullanılmamaktadır. 16 2.1.8.2. Sartorius Şiddet Skalası Tedavi etkilerini bildirirken tek tip sonuç değişkenlerine duyulan ihtiyaç, Sartorius ve çalışma arkadaşları tarafından bir puan önerisine yol açmıştır. Hastalık şiddetini ve inflamasyon derecesini değerlendirmek için daha uygun olan daha karmaşık ve ayrıntılı bir şiddet puanlama yöntemini tanımladı. Bu sınıflandırma, bireysel hastalarda hastalık şiddetinin daha iyi dinamik olarak izlenmesine izin verir ve bu nedenle Hurley sınıflandırmasına tamamlayıcı bir sistem oluşturur (79). Şekil 1.3: Aksillar bölgede Hurley Evre I HS lezyonu olan bir hastanın klinik görünümü 17 Sonuç Değişkeni Her bir Bulgu için Puanlama Anatomik Bölge Tutulumu Aksilla 3 puan Kasık 3 puan Glutea 3 puan Sağ İnframamarian 3 puan Sol inframamarian 3 puan Diğer Alanlar 3 puan Lezyonların Sayısı Skar 1 puan Diğer Bulgular 1 puan Abseler 2 puan Nodüller 2 puan Fistüller 4 puan İki Lezyon Arasındaki En Uzak Mesafe < 5 cm 2 puan < 10 cm 4 puan > 10 cm 8 puan Tüm lezyonlar normal deri ile net bir şekilde ayrılmış mı? Evet 0 puan Hayır 6 puan Tablo 1.5 Sartorius Skorlaması Sartorius şiddet skalası 2009 senesinde vücut kitle indeksi (BMI) ve sigara içme alışkanlıklarının hastalık şiddeti üzerindeki etkisini incelemek amacıyla Modifiye Hidradenitis Suppurativa Skorunu (HSS)’nu geliştirdiler. Sağ Aksilla Sol Aksilla Nodül/Fistül Nodül/Fistül En uzak mesafe En uzak mesafe Hurley III evet/hayır Hurley III evet/hayır Toplam Toplam Sağ Kasık Sol Kasık Nodül/Fistül Nodül/Fistül En uzak mesafe En uzak mesafe 18 Hurley III evet/hayır Hurley III evet/hayır Toplam Toplam Sağ Glutea Sol Glutea Nodül/Fistül Nodül/Fistül En uzak mesafe En uzak mesafe Hurley III evet/hayır Hurley III evet/hayır Toplam Toplam Diğer Bölgeler Nodül/Fistül GENEL TOPLAM En uzak mesafe Hurley III evet/hayır Toplam Geçen ay içerisindeki çıban sayısı: En semptomatik lezyonun değerlendirilmesi (0-10): Parametreler Puan 1. Etkilenen bölge sayısı Her bir bölge..……………...3 2. Lezyonların sayısı ve şiddeti Nodül…………..…..………1 Fistül………………….…….6 3. İki lezyon arası en uzak mesafe <5 cm …………….…… 1 5-10 cm ……………….… 3 >10 cm ……………….…. 9 4. Lezyonlar arasında normal deri Evet………………….………0 Hayır (Hurley III)…………..9 Tablo 1.6 Modifiye Hidradenitis Suppurativa Skoru 19 Bu skorlama sistemine göre obez hastalar normal vücut kitle indeksi olan hastalara göre daha yüksek skor geliştirirken, sigara içen ve içmeyen grup arasında median modifiye sartoirus skorunda anlamlı farklılıklar mevcuttu (50). Yapılan gözlemsel çalışmalarda obez popülasyonlarda hastalığın prevalans ve şiddetinin artmış olduğu gösterilmiştir (80). Sartorius skoru hastanın subjektif bir değerlendirmesinden yoksundur, yani bireysel hasta için hastalığın yükü nedir? Hastalık ne kadar ağrıya neden olur? Ve yaşam kalitesi nasıl etkilenir? Hastaların ağrısı ile ilgili takibi görsel bir analog skala (VAS) ile değerlendirilebilir (81) ve yaşam kalitesi ölçeğinin değerlendirilmesi için Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) veya Skindex gibi onaylanmış bir anket kullanılarak değerlendirilebilir. Akne Ters Şiddet İndeksi (AISI) olarak adlandırılan, HS'ye özel, bileşik, dinamik bir skor, meydana gelen lezyonların tipini ve etkilenen vücut bölgelerini dikkate alan, hekim tarafından derecelendirilen bir değerlendirmeyi içerecek şekilde tasarlanmıştır. Hem klinik deneylerde hem de gerçek yaşam uygulamalarında hastalık şiddetinin Psoriazis Alanı ve Şiddet İndeksi ile değerlendirildiği sedef hastalığı gibi diğer cilt hastalıklarına benzer şekilde, yazarlar AISI'yi geçerli, hızlı, dinamik, basit bir ölçüm yöntemi olarak önerdiler (81) . Hidradenitis suppurativa (HS) hastalarında ortalama Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) skoru bozulmuştur ve psoriazis, rozasea ve büllöz pemfigoid gibi yaygın dermatolojik hastalıklara kıyasla daha yüksek DLQI skorları geliştiği bildirilmektedir. HS’de DLQI skorları ile Hurley evrelerinin korele olduğu gözlenmiştir (82). 2.1.8.3. Hidradenitis Süpürativa Hekim Global Değerlendirme Skoru Tedaviye olan yanıtın ve klinik iyileleşmenin değerlendirilmesinde etkili olan bu yöntemde apse, fistul, inflamatuar ve inflamatuar olmayan nodülleri her alana göre tek tek kategorize eder (83). Bu skorlama sisteminde verilen tedavi ye yanıt olarak inflamatuar nodüllerin ve apselerin azaltılmasına dayalı, tedavi yanıtını değerlendirmek için tasarlanmıştır, ancak hastalık şiddetini kesitsel olarak değerlendirmek için yeterli değildir (84). 20 Açık 0 apse, 0 drene olan fistül, 0 inflamatuar nodül, 0 non-inflamatuar nodül Minimal 0 apse, 0 direne olan fistül, 0 inflamatuar nodül, sadece noninflamatuar nodül varlığı Hafif 0 apse, 0 direne olan fistül ve <5 inflamatuar nodül veya 0 inflamatuar nodül ve 1 abse veya drene olan fistül Orta 0 apse, 0 direne olan fistül ve ≥5 inflamatuar nodül veya ≥1 inflamatuar nodül ve 1 apse veya direne olan fistül veya 2-5 apse veya direne olan fistül ve Şidettli 2-5 apse veya direne olan fistül ve ≥10 inflamatuar nodül Çok Şiddetli >5 apse veya direne olan fistül Tablo 1.7 HS Hekimin Global Değerlendirme Skoru 2.1.8.4. Hidradenitis Süpürativa Şiddet İndeksi (HSŞİ) HSŞI, HS'ye özgü başka bir şiddet indeksidir. Bu skorlama sisteminde ilgili vücut yüzey alanı (%), cilt lezyonlarının sayısı, görsel analog skala ile ağrı ve drenaj (pansuman değiştirme sayısı/çalışma saati) gibi kategorik subjektif parametrelerle kategorik objektif parametreleri birleştirir (85). 21 Skor Alan Sayısı Vücut Yüzey Alanı (%) Lezyon Sayısı (eritematöz, ağrılı) Drenaj (Pansuman değişikliği sayısı) Ağrı (VAS) 0 0 0 0 0 0-1 1 1 1 1-2 0 0-1 2 2 2-3 2-3 1 2-4 3 3 4-5 4-5 >1 5-7 4 ≥ 4 >5 >5 >1 8-10 Tablo 1.8 Hidradenitis Süpürativa Şiddet İndeksi (HSŞİ) Birleşik puanlama (0-19): hafif (0-7), orta (8-12) ve şiddetli (13). 2.1.8.5. Hidradenitis Süpürativa Klinik Yanıt Skoru (HiSCR) Tedavi etkinliğini değerlendiren diğer klinik ölçümler, optimal hassasiyete, ölçüm tutarlılığına ve kullanım kolaylığına sahip olmayabilir ancak HiSCR inflamatuar belirtilerin klinik araştırmalara ve günlük uygulamaya uygulanabilen kabul görmüş bir sistemdir. Bu bir sınıflandırma yönteminden daha çok tedavi yanıtını değerlendirmede kullanılır. HiSCR’de özellikle 3 ve üzeri abse ve inflamatuar nodülleri bulunan hastalarda bunların sayılmasını gerektirir ve bunların %50'den fazla azalması ve bazal değerlerle karşılaştırıldığı zaman apse ve drene olan fistül sayısında artma olmaması iyi klinik yanıtın göstergesidir (86). 2.1.8.6. Uluslararası Hidradenitis Süpürativa Şiddet Skorlama Sistemi (IHS4) 2015 yılında Avrupa Hidradenitis Süpürativa Kuruluşu üyeleri yeni bir HS şiddet skoru üzerinde mütabakata vardılar. IHS4, HS şiddetinin dinamik değerlendirmesi için geçerli bir klinik puanlama sistemidir. IHS4'ün belirlenmesi nodüllerin, apselerin ve drenaj fistüllerinin/sinüs yollarının sayılmasını gerektirir, bu da hem araştırma hem de klinik uygulamada uygulamayı kolaylaştırır ve HiSCR ile birlikte kullanımı kolaylaştırır (87). 22 1 Drenajsız tünel = 0 1 Papül (< 10 mm) = 0 1 Püstül = 0 IHS4 = 0 İnaktif HS 1 Papül (< 10 mm) = 0 1 Apse × 2 = 2 IHS4 = 2 Orta HS 3 Nodül × 1 = 3 1 Drenajsız tünel = 0 IHS4=3 Orta HS 2 Drenajsız tüneller = 0 1 Boşaltma tüneli × 4 = 4 IHS4=4 Orta HS 2 Drenaj tüneli × 4 = 8 IHS4=8 Orta HS 3 Nodules × 1 = 3 4 Abscesses × 2 = 8 4 Draining tunnels × 4 = 16 IHS4 = 27 Ağır HS Tablo 1.9 Uluslararası Hidradenitis Süpürativa Şiddet Skorlama Sistemi (IHS4) 2.1.8.7.Hidradenitis Süpürativa Şiddet Değerlendirmesi (Severity Assessment of Hidradenitis Suppurativa (SAHS) score) 2018 yılında bir grup araştırmacı 355 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada yeni bir sınıflandırma yöntemi geliştirdiler. Buna göre etkilenen bölgelerin saysı, fistül dışındaki inflamatuar ve/veya ağrılı lezyonların sayısı (ILOF) ve fistül sayısı. Doktor tarafından derecelendirilen bu maddeler hastalar tarafından bildirilen 2 madde ile tamamlandı: son 4 hafta içerisinde alevlenen yeni nodül sayısı veya lezyonların sayısı ile en semptomatik lezyonun mevcut ağrı şiddetinin (NRS-11 (Numeric Rating Scale)’e) göre 0-10 arasında]derecelendirilmesi. Her bir parametre tabloda yer alan karşılığına göre skorlandı ve SASH sokuru elde edildi (88). 23 Skor Kategorisi Bölge Sayısı ILOF Sayısı Fistül Sayısı Son 4 Haftada Yeni veya Alevlenmiş Mevcut Kaynamaların Sayısı Ağrı Şiddeti (NRS-11) 0 0 0 0 0 0-1 1 1-2 1-4 1-2 1-2 2-4 2 3-4 5-9 3 3-4 5-6 3 ≥5 ≥10 ≥4 ≥5 ≥7 Tablo 1.10 Hidradenitis Süpürativa Şiddet Değerlendirmesi (Severity Assessment of Hidradenitis Suppurativa (SAHS) score) Sınıflandırma: SAHS skoru 4 veya daha az ise hafif hastalık; SAHS puanı 5 ila 8 orta derecede hastalık; SAHS puanı 9 veya daha yüksek ise şiddetli hastalık. Her bölge 1 puan ile derecelendirilir: sol koltuk altı, sağ koltuk altı, sol meme altı, sağ meme altı, meme içi veya göğüs, karın, mons pubis, sol kasık, sağ kasık, genital, perianal veya perineal, gluteal sol, gluteal sağ ve diğerleri ( örneğin boyun, kulak arkası). Günlük aktiviteler sırasında (örneğin oturma, hareket etme veya çalışma) En semptomatik lezyonun ağrı şiddeti, 0 ile 10 arasında değişen sayısal bir derecelendirme ölçeğinde (NRS-11) 2.1.9.TANI HS tanısında tanısal anlamı olan biyokimyasal parametre yoktur ve tanısında biyopsi nadiren gerekir; tanı genellikle klinik olarak konulur. Sıklıkla ve özellikle iyi huylu vakalarda, tanı öncelikle hasta öyküsüne, yani muayene ile toplanan nesnel verilerden ziyade hastanın sorgulanmasına dayalı olarak kurulmalıdır. Atipik durumlarda – örn. tek başına kalça tutulumu - inflamatuar ve süpüratif sürecin kronikliği tanının temel taşıdır (73). 24 HS tanısında klinisyenin dikkate alması gereken 3 parametre • Tipik lezyonlar (çoklu derin yerleşimli iltihaplı nodüller, mezar taşı komedonları, sinüs yolları, apseler ve/veya fibrotik yara izleri) • Tipik lokalizasyonlar (özellikle koltuk altı, kasık, meme altı bölgeleri; genellikle iki taraflı dağılım) • Nüksler ve kroniklik (83) Olumlu bir cevabın desteklediği sorular ile HS teşhisi: 1. Ailenizde aynı semptomlardan muzdarip biri var mı? 2. Çıbanlarınız her seferinde aynı noktada tekrarlıyor mu? 3. Tütün tüketiyor musunuz? 4. Düzenli olarak çıbanlarınızda adet öncesi alevlenme yaşıyor musunuz? Olumsuz cevabın HS tanısını desteklediği sorular: 5. Cildinizde, yani uyluklarınızda veya karnınızda da rastgele çıbanlar oluyor mu? 6. Doktorunuzun sunduğu tedavi yardımcı oldu mu? 7. Başka bir yerde enfeksiyonunuz mevcut mu? 8. Çıbanlarınız çıktığında ateşiniz çıkıyor mu? Tablo 1.11 Hidradenitis suppurativa teşhisine yardımcı olan sorular Laboratuar çalışmaları tek başına HS tanısının konulmasında yararlı değildir ancak hastalığının aktivitesinin değerlendirilmesinde ve eşlik eden komorbitidelerin izleminde faydalıdır. HS tanısı almış olan hastalarda biyokimya, hemogram, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, tam idrar tahlili, serum demir seviyesinin belirlenmesi ve serum protein elektroforezi ile serum multifazik analizi önerilmektedir. Akut lezyonları olan hastalarda yüksek eritrosit sedimantasyon hızı, yüksek beyaz kan hücresi sayısı, düşük serum demir düzeyi ve elektroforezde serum protein anormallikleri olabilir. HS yönetimide görüntüleme araçlarının rolü erken tanı ve hastalık şiddetini belirlemek için tutulan kıl follikül yapısının in vivo görselleştirilmesinin yanı sıra inflamasyonun derinliğinin belirlenmesi ve derin dokulara yayılımının tespitini içerir. Ek olarak, ayrıntılı ve objektif anatomik verilerin sağlanmasıyla, görüntüleme 25 yöntemleri HS’in patogenezinin ve hastalık ciddiyetinin değerlendirilmesine yardımcı olabilir (89). Wortsman ve ark. (90) ve Martorell ve ark. (91) iki farklı çalışmada klinik muayenenin tek başına HS'in şiddet değerlendirmesinde etkisiz kalacağından ve US'nin HS tanı kriterlerine eklenmesinin altta yatan patolojinin ortaya çıkarılmasına ve lezyonların yaygınlığının anatomik olarak değerlendirilmesine olanak tanıyacağından bahsetmişlerdir. Worsman ve ark. 2013 yılında HS’de ultasonografik bulguları kriterize etmişlerdir (90) (Tablo 12). Hidradenitis Suppurativa'nın Sonografik Kriterleri  Saç köklerinin genişlemesi  Dermisin kalınlaşması veya anormal ekojenitesi  Dermal psödokistik nodüller (yuvarlak veya oval şekilli hipoekoik veya yankısız nodüler yapılar)  Sıvı koleksiyonları (genişletilmiş saç köklerinin tabanına bağlı dermiste veya hipodermiste yankısız veya hipoekoik sıvı birikintileri)  Fistül traktları (genişletilmiş saç köklerinin tabanına bağlı dermis veya hipodermisteki cilt katmanları boyunca yankısız veya hipoekoik bant benzeri yapılar) Tablo 1.12 Hidradenitis Suppurativa'nın Sonografik Kriterleri Worsman ve ark. Aynı çalışmalarında tamamen sonografik bilgilere dayalı yeni bir skorlama sistemi geliştirilmişlerdir. HS'nin sonografik skorlaması (SOS-HS) ve Hurley evrelemesi, SOS-HS'nin subklinik lezyonları tespit etmesiyle önemli bir bakış açısı sunmaktadır (90) (Tablo 12). 26 Evre Hurley evrelemesi SOS-HS I Sinüs traktları veya yara izi olmaksızın nodüller veya apseler Tek sıvı toplama alanı ile dermal değişiklik II En az bir sinüs yolu ve yara izi ile tekrarlayan apseler Trakt veya 2-4 sıvı toplanmasından etkilenen iki vücut bölümü III Diffüz nodüller ve apseler, lezyonlar arasında normal deri olmayan sinüs yolları Etkilenen üç vücut bölümünda iki veya daha fazla sinüs traktı veya beş veya daha fazla sıvı alanı toplanması Tablo 1.13 Hurley ve Sonografik puanlamanın karşılaştırılması Tüm vücudu, özellikle de hipodermisi görüntüleme yeteneği nedeniyle MRG, subkutan HS lezyonlarının değerlendirilmesinde etkilidir. Subkutan dokuda sertleşme, abse benzeri lezyonlar ve HS ayırıcı tanısına girebilecek olan erizipel veya selülit gibi lezyonların değerlendirilmesinde etkilidir. Bunun dışında fistüller ve derin sinüs traktları ve abselerin değerlendirmesinde de etkili olabilir (92). Literatüre giren ilk değerlendire Derruau ve ark. tarafından 2018 senesinde sunulmuştur ve şiddetli, anogenital HS lezyonları olan hastaların cerrahi sırasında tüm hastalıklı lezyonların çıkarılmasını sağlamak ve dolayısıyla nüksü sınırlamak amacıyla şiddetli perianal hidradenitis süpürativa'nın cerrahi öncesi ve cerrahi sonrası yönetiminde cerrahlara yardımcı olması hedeflenmiştir (93). Ayrıca pelvik MRI görüntülenmesinin HS’nın Crohn hastalığı gibi inflamatuar barsak hastalıklarından ayırım için önemli ipuçları sağlayabileceğinden bahsedilmiştir (94). Crohn hastalığında fistül traktları, bağırsak veya anorektal bölge ile bağlantı kurma eğiliminde iken HS fistüllerinde çoğunlukla yüzeyseldir (95). 2.1.10.TANIDA GECİKME HS’nın vücutta pek çok diğer branşın ilgi alanına giren bölgelerde tutulum yapmasından ve semptom veren ilk klinik bulguların nonspesifik yapısından kaynaklı olarak dermatoloji dışı hekimler tarafından maalesef hastaların doğru tanı ve 27 tedaviye ulaşılmasını geciktirmektedir. Bunun yanısıra HS tanısına kadar geçen süre içinde hastalığın inflamatuar orijininden kaynaklı olarak doku yıkımına kadar ilerlemesi, HS'nin erken tanı ve tanısının önemini vurgulamaktadır. Ayrıca gecikmiş tanı alan hastalar sık cerrahi müdahalelere maruz kalmaktan dolayı yüksek maliyetli tıbbi hizmetlere sebebiyet vermektedir. Uzun süreli inflamasyon sistemik komplikasyonların gelişmesine yol açacağından HS'nın erken tespiti ve inflamasyonu azaltan tedavisi komorbiditelerin önlenmesinde büyük önem taşıyabilir. 394 hastalık bir Alman serisinde ilk semptomların ortaya çıkmasından HS tanısına kadar geçen ortalama süre 10.0 ± 9.6 (ortalama ± SD) yıldı. Bu süre zarfında, HS hastaları ortalama olarak 3'ten fazla farklı hekime başvurdu - en sık olarak pratisyen hekimler, dermatologlar, cerrahlar, jinekologlar - ve 3'ten fazla yanlış teşhisle karşı karşıya kaldılar. Daha genç ve sigara içmeyen hastalarda tanı gecikmesi daha uzundu. Çoğu durumda, HS dermatologlar tarafından doğru bir şekilde teşhis edildi (96). Avrupadan farklı kliniklerden tanı almış 517 HS hastası üzerine yapılmış bir çalışmada tanıda gecikme süresi 2.3 ± 5.0 (ortalama ± SD) yıldı ve 379 hasta >2 yıl ve üzeri tanıda gecikme tariflemiştir. Bunlar içerisinde kadın hastalar ve orta/ağır şiddetteki hastalar tanıda gecikme ile daha fazla ilişkilendirilmiştir. İlginç olarak aile öyküsü tanıda gecikme ile daha fazla ilişkilendirilmiştir (97). 2.1.11. AYIRICI TANI Lezyonların ve postpubertal başlangıcın karakteristik dağılımı, antibiyotiklere zayıf yanıt, sistemik sepsis belirtilerinin olmaması, HS'yi benzer morfolojiye sahip diğer durumlardan ayırmaya yardımcı olur. Ancak yine de pek çok dermatoz bazen HS'yi taklit edebilir veya HS ile karıştırılabilir (98). HS’nın ayırıcı tanısına girebilecek yaygın dermatozlar tablo 14’te özetlenmiştir (99). 28 Yaygın Hastalıklar Daha az görülen hastalıklar  Folliküler Piyoderma (Follikülit)  Furonkül  Karbonkül  Dev Komedon  İnflame veya süperenfekte apokrin bez kisti  Sebasöz/trikilemmal kist  Steatosistoma mültipleks  Akne keloidalis nuchae  Akne fulminans  Rosacea fulminans  Pilonidal Kist  Kıvrımların amikrobiyal püstülozisi  Piyoderma gangrenozum  Crohn hastalığı  Lenfogranuloma venereum  Sfilis Tablo 1.14 Hidradenitis Supprativada Ayırıcı Tanı Folliküler Piyoderma (Follikülit): Saç folikülünün yüzeyel kısmında bakteriyel veya fungal enfeksiyon orijinli inflamatuar bir reaksiyondur ve foliküler açıklığı veya perifoliküler saç köklerini içerebilir. Kaşıntı, diğer inflamatuar deri dermatozlarında olduğu gibi en sık görülen semptomdur. Enfeksiyona neyin sebep olduğunu sorgulamak önemli olduğu gibi hastalar yaş, cinsiyet, yaptıkları işler ve ilişkili dermatozlar hakkında sorgulanmalıdırlar (100). Furonkül,Karbonkül: Deri bezlerinde ve saç köklerinde başlayan kutanöz apse formasyonudur. Fronküller genellikle enfekte olmuş kıl köklerinde başlarlar ve deri altı abseleri oluşabilir. Karbonkül ise enfekte saç kökleri arasında derine yerleşmiş fistülöz yollardan oluşan bir kitledir. Her iki durum için de stafilokoklar ve anaerobik difteroitler en sık etkenlerdir (101). İnflame veya süperenfekte apokrin bez kisti ve Sebasöz/trikilemmal kist: Vücudun herhangi bir bölgesinde izole bir lezyon olarak ortaya çıkabilseler de aksilla yerleşiminde HS’yı taklit edebilirler (99). 29 Steatosistoma mültipleks: Pilosebase üniteyi tutan çok sayıda sebum içeren çoklu kistlerle birlikte olan sert kistik papül ve/veya nodüller olarak ortaya çıkan otozomal dominant veya sporadik olarak ortaya çıkan bir hastalıktır. Steatosistoma mültipleks, HS gibi patogenezinde karşılıklı olarak foliküler proliferasyonda tanınmayan bir kusur olduğunu düşündürebilir (102). Akne keloidalis nuchae: Akne keloidalis nuchae (AKN), tipik olarak kafa derisi ve boyunda kaşıntılı foliküler papüller, hipertrofik skar ve skarlı alopesi ile kendini gösteren kronik inflamatuar bir hastalıktır. AKN HS ile ortak patofizyolojik mekanizmalarda bulunmuş olan foliküler ünitenin altta yatan kronik, skarlı ve inflamatuar patolojilerine bağlı gelişmiş olabilir (103). Kıvrımların amikrobiyal püstülozisi: Cilt kıvrımlarında tekrarlayan inflamatuar aseptik püstüler lezyonlar karakterize otoimmun kökenli benign gidişatlı nadir bir hastalıktır. Derinin en az bir büyük kıvrımı ve en az bir küçük kıvrımının yanı sıra anogenital alan genellikle tutulur. Histopatolojisinde nötrofilik bir inflamasyon baskındır (104). Piyoderma gangrenozum (PG): Pyoderma gangrenozum, en sık bacakları etkileyen, ancak genital bölge dahil vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkabilen, etiyolojisi bilinmeyen nötrofilik inflamatuar bir dermatozdur. Klasik ülseratif PG lezyonu ağrılı bir nodül veya püstül olarak ortaya çıkar ve zamanla aktif kenarlı bir ülsere dönüşür. PG’de HS gibi otoiflamatuar orijinli bir hastalık olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. PG HS’den farklı olarak genellikle standart anti-inflamatuar ve antibiyotik tedavilerine dirençlidir (105). Crohn hastalığı: Semptomları relapslar ve iyileşme ile giden gastrointestinal traktın ilerleyici olabilen kronik inflamatuar bir hastalığıdır. En sık terminal ileum ve kolon olmak üzere gastrointestinal sistemin herhangi bir bölgesini etkileyebilir. Çoğu hasta başlangıçta inflamatuar bir fenotip ile başvururken tanı ve tedavinin gecikmesi ile hastaların büyük kısmında komplikasyonlar (striktürler, fistüller veya apseler) gelişecektir. Hastaların %50 kadarında, tanıdan önce görülebilen deri, eklem veya göz gibi ekstraintestinal belirtilerle başvurabilir. Perianal tutulumda cilt lezyonları (ülserasyonlar ve skin tagler), anal kanal lezyonları (stenoz, fissür ve ülserler) ve apseli veya apsesiz fistüller olarak ortaya çıkabilir (106). 30 Lenfogranuloma venereum: Chlamydia trachomatis'in (L1, L2, L3 subtipleri) neden olduğu primer olarak lenfatik sistemi etkileyen cinsel yolla bulaşıcı bir hastalıktır. İlk olarak lokal enfeksiyon olarak başlar, sonrasında bölgesel yayılma gözlemlenir ve son olarak ilerleyici doku hasarı oluşturur. Bubon adı verilen tek taraflı bazen de bilateral inguinal lenfodenopatilere baş ağrısı, ateş ve gezici polimiyalji ve artralji eşlik edebilir. Benzer yerleşim alanı ve klinik tutulum şeklinden dolayı hastada şüpheli cinsel temas öyküsü varsa LGV ayırıcı tanıya alınabilir ve Chlamydia trachomatis seroloji testi, bakteriyel kütür ve tedavi için duyarlılık testi gerekli olabilir(107). Sfilis: Cinsel yolla veya gebelik ile dikey olarak geçebilen Treponema pallidum isimli spiroketin sebep olduğu, tedavisiz bırakılırsa primer, sekonder ve tersiyer evrelerine ilerleyebilen sistemik bir hastalıktır (108). Sekonder sfiliste gözlemlenebilen kondiloma lata; sıklıkla genital ve anüs gibi intertriginöz bölgelerde ve ayrıca nazolabial kıvrımlar, aksilla, göbek, ayak parmakları arasında oldukça bulaşıcı, düz tepeli, iyi sınırlı hipertrofik papüller veya plaklardır. Tutulum alanı ve klinik görünümü nadir de olsa HS ile karışabilir ve ayırım yapabilmek adına doğru bir anamnez ve kapsamlı bir klinik muayene, genellikle pozitif seroloji testleri ile teyit gerekebilir (109). 2.1.12. PATOLOJİ HS’da histopatolojik özellikler hastalığın evresine ve tutulum bölgesine göre heterojenite göstermektedir. Folliküler hiperkeratoz/hiperplazi ve buna eşlik eden tıkaçlar, lenfositik perifolikülit, saç folliküllerinin dilastasyonu ("Bockssack" benzeri poststenotik dilatasyon) erken dönem HS lezyonlarında gözlemlenir. Bunun dışında subepidermal hücresel miks inflamatuar inflitrat ve psoriaziform epidermal hiperplazi gözlemenebilir. Etkilenen deri yoğunluğunun ve sebum bezlerinin hacminin azaldığı gösterilebilir ve bu da etkilenen deri alanının mekanik strese daha az duyarlı hale gelmesine sebebiyet verir (26). Hastalığın ilerleyen aşamalarında ise skar, sinüs traktları ve apse oluşumu gibi daha belirsiz bulgular gözlemlenir (111). Bunun yanısıra histolojik olarak hastalar arasındaki homojenlik yüksektir. Apokrin bezlerin doğrudan tutulumu nadiren görülür ve fibrozis sıktır. Birey içi varyasyonlar kısıtlıdır bu nedenle poral tıkanıklık primer apokrinitten daha sık gösterildiğinden, 31 hidradenitin foliküler hastalık olarak yeniden sınıflandırılması gerektiği önerilmiştir (291). 2.1.13. IMMUNOHİSTOKİMYA HS’da ilk immunohistokimyasal çalışmalar 13 vulvar HS hastanın spesmeni üzerinde 2002 yılında Heller ve arkadaşları tarafından çalışılmıştır. Apokrin farklılaşma için GCDFP-15, CD15, lizozim ve ekrin farklılaşma GCDFP-15, S-100, CA-19.9, HMB45 belirteçleri kullanıldı. Aktif inflamasyon varlığında ekrin bez tutulumu yoğunluktayken, apokrin bez tutulumu mevcut değildi. Sonuç olarak apokrin veya ekrin bez tutulumu HS patogenezinin başlatıcı faktöründen ziyade sonucu olarak yorumlandı (112). Toplam 494 HS hastasını içeren 22 makalenin toplandığı bir derleme çalışmasında HS immunohistokimyasında; keratinosit hiperproliferasyonu ile ilişkili keratinosit aracılı IL-36 ile birlikte güçlü bir Th-17 ifadelenmesine sahip T- lenfositler, makrofajlar ve dendritik hücrelerden oluşan miks bir inflamatuar reaksiyon izlendiği gözlenmiştir. Buna dayanarak sekonder keratinosit hiperplazisi ve foliküler oklüzyonun sebep olduğu inflamasyon HS’de patogenezi daha net açıklamaktadır (113). Sitokeratinler (CK) epitel hücrelerinin kökenini ve farklılaşma durumlarını değerlendirmek için kullanılır. Normal infindibulumun bir parçası olan CK17 HS lezyonlarında infindibulumda gözlenmemiştir. Bu, drene olan sinüs epitelinin kırılganlığını düşündürür, bu da yırtılmanın daha kolay gerçekleşmesine ve dolayısıyla deri altı apsesine neden olabilir (114-115). 2.1.14. KOMORBİTİDE VE BİRLİKTE OLDUĞU DURUMLAR HS’nın kronik seyiri düşünülürse HS’e eşlik edebilen pek çok komorbid hastalık tanımlanmıştır. HS’e eşlik edebilen hastalıklar tesadüfi olabileceği gibi her iki hastalık arasındaki ortak patogenetik yolakların sonucu da olabilir. 2.1.14.1. Cilt Tutulumlu Olanlar HS folliküler oklüzyon tetradı olarak tanımlanmış olan HS, DCS,AC ve PD hastalıklarının bir parçası olabilir (Tablo 15). Foliküler oklüzyon terimi yağ veya 32 apokrin bezlerin tıkanmasının olası bir yaygın patojenik mekanizmasına atıfta bulunur ve tesadüfi bir birliktelikten ziyade aralarında nedensel bir ilişkinin bulunabileceğini düşündürmektedir (116). Folliküler oklüzyon tetradı  Hidradenitis Süpürativa (HS)  Pilonidal Sinüs (PS)  Akne Konglobata (AC)  Dissekan Selülit (perifolikülitis absedens et suffodiens) (DCS) Tablo 1.15 folliküler oklüzyon tetradı HS'li erkeklerin %44'ünde ve kadınların %23'ünde önemli bir akne öyküsü (uzun süreli, yara izi bırakan) kaydedilmiştir. DCS nadir olmakla birlikte (%1), hem gerçek sinüs hem de orta hat intergluteal gamzesi hesaba katıldığında (%30) pilonidal kist sıklıkla HS ile ilişkilidir (117-118). HS, intergluteal gamzeli hastalarda, intergluteal gamze bulunmayan hastalara göre daha şiddetli seyretmektedir (119). olmayan grupta %10'a kıyasla, %22'sinde Hurley evre III hastalığı olan hastalarda daha şiddetliydi Yapılan bir metaanalizde HS, kontrol vakalarına kıyasla 3.4 daha yüksek akne vulgaris/konglobata olasılığı ile ilişkilendirildi (13). Dowling-Degos hastalığı (DDD) ilk olarak 1938'de Dowling ve Freudenthal(120), daha sonra 1954'te Degos ve Ossipowski tarafından(121) tanımlandı. OD geçişli olduğu tahmin edilmekle birlikte bozukluğa keratin 5 genindeki fonksiyon kaybı mutasyonu neden olur. Belirgin komedo benzeri lezyonlar ve çukurlu skarlar ile fleksörlerin ağsı pigmentasyonu ile karakterizedir. HS ile DDD hastalığı arasında nedensel ilişkilerden bahseden gözlemsel raporlar vardır ancak bu pigmentasyon artışı, bakteriyel enfeksiyonlardan sonra veya HS'de görüldüğü gibi kıvrımların sık iltihaplanmasından sonra gelişen postinflamatuar hiperpigmentasyonun sonucu olabileceğinden henüz güçlü kanıtlar ortaya konulamamıştır (122-123). 33 2.1.14.2. Romatolojik Tutulumlu Olanlar Kronik inflamasyon nedeniyle, HS’de tümör nekroz faktörü (TNF)-α ve interlökin (IL)-17 gibi sitokinlerin seviyesi artmıştır; bu HS’i diğer otoimmun ve romatolojik hastalıklar ile olan ilişkisini açıklayabilir (124). Ross ve ark. 627 HS vakası üzerinde yaptıkları koinsidans çalışmasında otoimmun tiroid hastalığı, lupus ve psoriazis/PsA’in normal popülasyondan daha yüksek olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Ayrıca HS hastaları başta antinükleer antikor olmak üzere otoimmün serolojilerin prevalansının daha yüksek olmasının HS'nın kendisinin muhtemelen bir otoinflamatuar veya otoimmün durum olduğunu desteklediği görüşünü ortaya atmışlardır (125). 2021 senesinde 200,361 HS hastası üzerinde yapılan bir meta analiz çalışmasında HS'li hastaların kontrollere kıyasla inflamatuar artrit geliştirme olasılığının 3.44 kat olduğunu göstermişlerdir. Bunlar içerisinde spondiloartrit olma olasılığı 2.1 kat, romatoid artrit olma olasılığı 1.96 kat ve ankilozan spondilit sahip olma olasılığı 1.89 kattı (126). 5357 HS hastası üzerine yapılan bir meta analizde ise daha şiddetli HS'li bireylerde daha hafif hastalığı olanlara göre daha yüksek oranda RA, PsA, artropatiler ve sinovit gözlenmiştir (127). HS’in bunlar dışında SAPHO (sinovit, akne, püstüloz, hiperostoz and osteit), PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum, ve akne), PASH (piyoderma gangrenosum, akne, HS), PAPASH (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum, akne ve HS), Ps-A-PASH (psöriatik artrit, piyoderma gangrenosum, akne ve HS, PASS (piyoderma gangrenosum, akne kongloblata, HS, seronegatif spondiloartropati) gibi pek çok otoinflamatuar sendromlarla ilişkisi gösterilmiştir (128). 2.1.14.3. Obezite ve Metabolik Sendrom Pek çok çalışma vücut kitle indeksi yüksek ve obez kişilerde HS’in daha sık geliştiğine dair veri sunmaktadır (22,43,129,130). Metabolik sendrom aterosklerotik kardiyovasküler hastalık, insülin direnci ve diyabetes mellitus ile serebrovasküler olay gibi vasküler ve nörolojik komplikasyonlar ile giden bir hastalıklar bütünüdür ve bir kronik inflamatuar hastalık zemininden gelişen HS ile birliktelikleri söz konusudur (131-132-133). 34 HS'li 6174 hastanın dahil edildiği bir metanaliz çalışmasında kardiyovasküler risk faktörlerinin, kontrollere kıyasla HS'li hastalarda önemli ölçüde daha yüksek oranda ortaya çıktığını göstermiştir. Bunun sonucu olarak HS'li hastaların değiştirilebilir kardiyovasküler riskler açısından taranması ihtiyacı vurgulanmıştır (134). Ayrıca 5964 HS hastası üzerinde yapılan bir çalışmada; HS’li hastalarda kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölüm riski şiddetli psoriazisli hastalardaki riskle karşılaştırıldığında daha yüksek olarak gözlemlenmiştir (135). 2021 senesinde yapılan bir meta analiz çalışmasında HS’li hastaların kontrol gruplarına göre 1.74 kat daha fazla serebrovasküler olay ve inme riski taşığı gözlenmiştir (136). Bailey ve arkadaşları HS hastalarında kontrollere kıyasla 1.22 kat daha fazla stroke riski taşıdığını göstermişlerdir (137). HS’in bahsedilen bu metabolik komplikasyonlar ile olan sebep-sonuç ilişkisi düşünülürse HS hastalarının uzun dönem takiplerinde sigara, dislipidemi, obezite, diabetes mellitus ve metabolik sendrom açısından rutin taranması önerilmektedir (138). 2019 kuzey Amerika klavuzuna göre HS’li hastalarda diabet belirti ve semptomları olan hastalarda rutin olarak sigara içme öyküsünün, glikozillenmiş hemoglobin A1C tipinin ve/veya açlık glikoz seviyesinin kapsamlı bir şekilde taranmasını önermektedir (139). 2.1.14.4. İnflamatuar Barsak Hastalıkları HS ortak genetik ve immünolojik özellikleri paylaşması nedeniyle crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi inflamatuar barsak hastalıkları ile birliktelik göstermektedir (140,141). 7,732 HS hastası üzerinde yapılan bir çalışmada prevalans (HS - genel popülasyon) Crohn hastalığı için %0.8 ve %0.3 (risk oranı 2.04) ve ülseratif kolit için %1.3 ve %0.7 (risk oranı 1.75) idi. HS'li hastalarda yeni başlangıçlı Crohn hastalığı (risk oranı 2.19) ve ülseratif kolit (risk oranı 1.63) riski anlamlı olarak arttı (142). Minnesotada yapılan vaka kontrol çalışmasında 679 inflamatuar barsak hastasının dahil edildi ve genel popülasyonla karşılaştırıldığında, IBH'da HS'nin insidans oranı 8.9 bulundu (143). Ayrıca HS ile birlikte görülen Crohn hastalarında diğer Crohn hastalarına nazaran daha yüksek kolonik ve perianal tutulum sıklığı ve daha fazla perianal fistül geliştirme riski bulunduğu gözlenmiştir (144) (145). Perianal fistüle sahip Crohn ve HS hastaları üzerinde yapılan bir 35 immunofenotip çalışmasında her iki hastalıkta da CD4+ CD161+ T lenfositlerin biriktiği ve her iki hastalığın da patogenezinde önemli rol alabileceği belirtilmiştir (146). Crohn ve HS hasta grupları üzerinde yapılan çalışmalarda sigara içimi her iki hastalığı da tetiklediği ve sigara içenlerin sigara içmeyenlere göre daha ciddi bir hastalığa sahip olma eğiliminde olduğu bilinmektedir(50) (147). Son olarak ortak patogenezinde immünolojik yolakların gözlemlenmesinden dolayı, hem CH hem de HS hastalarında anti-tnf ajanlar tedavide etkili bir şekilde kullanılmaktadır (148) (149). 2.1.14.5. Depresyon ve Ruh Sağlığı Bozukluğu HS'li hastalarda psikiyatrik komorbiditelerin değerlendirildiği çalışmalarda, sağlıklı yaşıtlarına kıyasla HS'li kişilerde depresyon ve anksiyete prevalansının ve intihar riskinin arttığını gösterilmiştir (150-151-152). 40 307 HS’li hastanın dahil edildiği bir meta analizde depresyonun genel prevalansı %16.9 iken anksiyete prevalansı % 4.9 idi (153). 2.1.14.6. İlişkili Kanserler HS'de bozulmuş immün yanıt ve kronik inflamasyon ve hastalıkla ilişkili genetik ve çevresel faktörlerin tümü kanser gelişiminde faktörler olabilir (154). HS ve ilişkili kanserler ile ilgili ilk çalışma 2119 isveçli hasta üzerinde yapılmıştır ve HS’e eşlik eden herhangi bir kanser geliştirme riski %50 artmış bulundu (155). Gluteal ve perianal bölgeyi tutan HS hastalarında, uzun süren inflamatuar yaralarda epidermal proliferasyon, gecikmiş tanı ve malign lezyonların geniş sinüs trakt ağları yoluyla lokal olarak yayılması HS lezyonlarından skuamöz hücreli karsinom(SHK) gelişiminde önemli olduğu düşünülmektedir (156). Uzun süreçli HS hastalarında SHK gelişme riskinin 1%–3.2% arasında olduğu tahmin edilmekle birlikte (157), HS’dan SHK gelişme sürecinin ortalama 27 yıl olduğu düşünülmektedir (158). Nonmelanom deri kanserleri dışında vulvar, perianal ve perineal kanserler (159) ve hematolojik maligniteler (155) (160) ile de birliktelikleri rapor edilmiştir. Kore’de 22.468 HS’li hasta üzerinde yapılan geniş popülasyon çalışmasında içerisinde Hodgkin lenfoma, orofarengeal kanserler, merkezi sinir sistemi kanserleri ve kolorektal kanserlerin de bulunduğu çalışma grubunda kontrol hastalarına göre; HS hastaları 1.28 kat daha fazla yüksek kanser riskine sahip bulunmuş (161). 36 2.1.15. KOMPLİKASYONLAR Uzun süreçli HS hastalarında eşlik edebilecek komplikasyonlar arasında skarlar, skarlaşmadan kaynaklı hareket kısıtlılığı ve tutulan dokudaki fibrotik değişiklikler ve obstrükte olmuş lenfatik drenajdan bahsedilebilir (162). HS’de aşırı skar ve fibrozis, özellikle aksillada eklem hareketlerinde kısıtlamalara yol açabilirken; genitofemoral bölgedeki inflamasyon ve skar oluşumu anal, üretral ve rektal darlıklara zemin hazırlayabilir (163). HS’li hastalarda genitoüriner bölge tutulumu sonucu üretral fistüller (164) , gluteal apse, perineal fistül ve sinüs sonucu inkontinans gelişimi (165) (166), perianal bölge tutulumunda genital lenfödem (167) ve buna sekonder fibrozis ortamında lenfanjiektaziler (168) geliştiği bildirilmiştir. Ayrıca HS’da tekrarlayan kronik cilt enfeksiyonları ve sinüs yollarının oluşumu ile lumbosakral epidural apse (169), sakral infeksiyoz osteomyelit gelişimi görülebilir (170). Anemi HS hastalarında önemli bir komplikasyon olabileceği tanımlanmıştır (171,172,173). Anupama Parameswaran ve arkadaşlarının 2364 HS hastası üzerine yaptıkları bir çalışmada HS'li hastaların genel popülasyona kıyasla 6 kat daha yüksek anemi geliştirdiği ve anemi alt tiplerinden demir eksikliği anemisi riski 7.6 kat, kronik hastalık anemisi riski 11.3 kat ve orak hücre anemisi riski 19.1 kat daha fazla olduğunu göstermişlerdir (174). Başlıca komplikasyonlar Tablo 16’da özetlenmiştir (175).  Anal-üretral ve rektal darlıklar ve fistüller  Anemi  Kontraktürler ve eklem hareket kısıtlılıkları  Kutanöz skuamöz hücreli karsinom  Diğer malignite riskinde artış  Lumbosakral epidural apse  Sakral bakteriyel osteomiyelit Tablo 1.16 Hidradenitis suppurativa ile ilişkili komplikasyonlar 37 2.1.16. YAŞAM KALİTESİ HS’li hastaların görünümünde önemli fiziksel değişiklikler yaratabilir ve buna bağlı olarak hastalarda damgalanma, utanma duygusu, düşük benlik saygısı, stres, öfke, utanç ve depresyon gelişimi ve belirgin bir şekilde bozulmuş yaşam kalitesi gözlemlenebilir. Bu sebeple HS’li hastalarda hastalığın genel etkilerinin algılanması ve hastaların günlük işleyişi üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi amacıyla sağlıkla ilgili yaşam kalite düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. Bu amala rutin klinik kullanım için basit ve güvenirliği yüksek bir pratik anket tekniği olarak 10 sorudan oluşan DLQİ anketi tanımlanmıştır (176 ). Frontiers in Medicine'de yayınlanan araştırmaya göre, HS’nın hastalarının yaklaşık %60'ında yüksek DLQI skorları bildirirken bu bozukluk HS’deki derideki değişikliklerin ciddiyeti, kan lökosit sayısı ve özellikle anogenital bölgedeki varlığın yanı sıra nodül ve fistül varlığı ile korele bulundu (177). Almanya’da 1795 HS hastası üzerinde yapılan bir çalışmada HS’li hastaların daha yüksek DLQI skorları geliştirdiği gözlemlenirken; HS şiddeti, hastaların yaşam kalitesi üzerinde önemli bir etkiye sahipti ve DLQI ile IHS4 şiddet skoru arasında orta düzeyde bir korelasyon bulundu (178). J Mac Mahon ve arkadaşlarının yürüttükleri bir çalışmada, HS'li hastaların, psoriazisli hastalara kıyasla DLQI'de anlamlı olarak daha yüksek puanlara sahip olduklarını gözlemlemişlerdir (179). 2.1.17. TEDAVİ HS’nın kesin tedavisi yoktur. Hastalığın şiddeti, spesifik ajanlara karşı hasta toleransı, komorbiditeler, tedavi maliyeti ve bulunabilirliğine bağlı olarak HS tedavisi için topikal veya oral tedaviler, biyolojik tedaviler, cerrahi ve lazer ve ışık müdahaleleri gibi pek çok tedavi yöntemi kullanılmaktadır. Klinik deneyimlere göre HS hastalığının bir yetim hastalık olmasından dolayı, hastalara uzun gecikmelerden sonra tanı konulduğu gözlemlenmektedir. Ayrıca şimdiye kadar kanıta dayalı tedavi kılavuzlarının eksikliğinden kaynaklı olarak hastalara standart bir tedavi klavuzu geliştirilememiştir (180). 38 Bütüncül yaklaşımın bir parçası olarak tüm hastalara ağrı yönetimi, kilo kaybı, sigaranın bırakılması, süperenfeksiyonların tedavisi veya uygun pansumanların uygulanması gibi adjuvan tedaviler önerilmelidir (83). Kanıta dayalı tedavi yaklaşımının bir parçası olarak HS’da tedavi yönetimini yapacak hekimin hastalık şiddet ölçeklekleri olan Hurley evrelemesi, HiSCR ve Sartorius skorlarına hakim olması önerilmektedir (180). HS tedavisinde başlıca tedavi hedefleri: Yeni inflamatuar lezyonların ve skarların oluşumunu engellemek, mevcut lezyonları tedavi etmek, enfeksiyon gelişmesini önlemek ve ağrı gibi ilişkili semptomları azaltmak ve ilişkili psikolojik morbiditeyi en aza indirmektir (181). 2.1.17.1. Hayat Tarzı Değişiklikleri ve İkincil Önleme Yöntemleri HS'lı hastalar, hekimleri tarafından uygun tedavi rejimlerine yönlendirilse bile; semptomlarını hafifletmek için belirli diyetleri takip etmek veya belirli ürünlerden kaçınmak gibi yaşam tarzı değişiklikleri konusunda hekimlerinden görüş isterler (182). Hastaların, HS için risk faktörleri olan yüksek VKİ ve sigara tüketimi gibi faktörler için hastaları kilo vermeye ve sigarayı bıraktırmaya yönlendirmek, HS semptomlarının hafifletilmesinden ziyade öncelikle sağlık yararları için hasta danışmanlığına rutin olarak dahil edilmelidir (135). İtalya’da HS’li hastaların diyet alışkanlıkları ile ilgili yapılan bir çalışmada HS'li hastaların, HS'siz hastalara göre daha sık Akdeniz diyeti ile beslendiklerini keşfettiler (183). 12 aylık boyunca ekmek veya diğer unlu mamuller, sirke, soya sosu, bira, şarap veya fermente peynirlerden kısıtlı diyet verilen HS’li hastalarda; diyetin uygulandığı yıl boyunca, HS alevlenmeleri olmamışken, diyet bittikten sonra HS alevlenmeleri başlamıştı (184). Sert sabunlar ve deterjanlar, bazı tüy dökücü ürünler, alüminyum içeren deodorantlardan kaçınmanın kanıt düzeyi düşük de olsa HS’da öznel semptom iyileşmesi sağladığı iddia edilmektedir (182) (185). 2.1.17.2. Yara ve cilt bakımı Hastalara lezyonları ve yaraları drene etmek için bakım teknikleri konusunda rehberlik etmek hastalara yardımcı olabilir. Sürtünme ve mekanik stresi önlemek için bol giysiler tavsiye edilir (186). HS yara bakımı ile ilgili süper emici pansumanlardan, beyaz petrolatum ve yapışkan bantlardan kaçınmaları tavsiye 39 edilmektedir (187). HS’li hastalarda uygun pansuman lezyonların konumunda, hastalığın yaygınlığına, lezyonların morfolojisine, eksuda miktarına, yara kokusuna bağlı olarak değişmektedir. Kavite ve tünel varlığında, pansuman boşlukları dolduracak ve sıvıları emecek şekilde sargılama yeterli olmalıdır. Buna karşılık yüzeyel lezyonlarda düz emici pansumanlar uygulanabilir. Eksüda miktarına bağlı olarak, sargıların seçimi süper emici sargılardan köpüklere, hidrofiberlere ve kalsiyum aljinatlara kadar değişir. Ayrıca negatif basınçlı yara tedavisi oksijen basıncını arttırır, bakteri yükünü azaltır, hücresel aktiviteyi uyarır ve granülasyon dokusunu destekler (188). Yerel hijyen, anormal bir bağışıklık tepkisinin potansiyel tetikleyicilerini baskılamak ve ikincil enfeksiyonu önlemek için önemli bir faktör olabilir. Antiseptikler ve topikal antibakteriyel ajanların kullanımı bakteri kolonizasyonunu azaltabilir (189). HS'de bildirilen topikal tedaviler ve antibakteriyel, keratolitik veya anti-inflamatuar etkili ajanlar başlıca: klorheksidin %4, topikal povidon iyot, topikal pirition çinko, hidrojen peroksit, sodyum hipoklorit solüsyonu, triklosan, resorsinol’dür (190). 2.1.17.3. Ağrı Yönetimi Akut ve kronik ağrı, HS'li bireylerde yaşam kalitesinde önemli bir düşüş sağlar ve HS’li hastalarda ağrı değerlendirmesi, ağrı puanlaması ve bir ağrı uzmanının katılımını içeren multidisipliner bir yaklaşım gerekebilir (181). Ağrı inflamatuar veya non-inflamatuar kökenli olabilir ve anti-inflamatuar ilaçlar HS'de ağrıyı azaltabilse de, HS hastalarında ağrıyı yönetmek için genellikle ek ağrı kesici ilaçlar gereklidir (191). Hastanın ağrı şiddeti ve klinik semptomlarına göre lokal analjezikler, nonsteroidal parasetamol, antiinflamatuar ilaçlar, pregabalin, gabapentin, venlafaksin ile duloksetin ve gerekirse antidepresanlar, kısa etkili opioid analjezikler verilebilir (192). 2.1.17.4. Medikal Tedavi 2.1.17.4.1. Topikal Klindamisin Topikal klindamisin, etkinliği, göreceli güvenliğini ve tolere edilebilirliği ile Hurley Evre I ve II HS için özellikle abse formasyonu da yoksa genellikle birinci basamak tedavidir. Önerilen doz günde iki kez 12 haftadır. (193). Topikal klindamisinin oral tetrasiklin ile karşılaştırmalı sonucunu içeren bir çalışmada her iki 40 tedavi rejiminin erken evre HS hastalarında birbirlerine tedavi üstünlüğü sağlamadığı gözlemlenmiştir (194). 2.1.17.4.2. Oral Tetrasiklin Sistemik antibiyotikler (tetrasiklin ve klindamisin/rifampisin) Avrupa S1 kılavuzlarına göre HS'de birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir (83). 2019’da yapılan bir çalışmada 12 haftalık tetrasiklin tedaviden sonra IHS4'te başlangıca göre önemli bir düşüş ve HiSCR başarısında %40'lık bir artış gözlemlendi (195). HS'li hastalarda günde iki kez 500 mg oral tetrasiklin, günde iki kez 100 mg doksisiklin ve günde iki kez 300 mg lymesilin’in etkinliğini değerlendiren prospektif bir çalışmada, her üç rejimde de yüksek derecede etkinlik ve güvenlik gösterirken, HS’de en iyi klinik yanıtlar tetrasiklin grubu kullanan hastalarda gözlemlendi (196). 2.1.17.4.3. Oral Klindamisin-Rifampisin Kombinasyonu Klindamisin 300 mg günde iki kez ve 600 mg rifampisin günde bir kez veya 300 mg günde 2 kez şeklinde kombine kullanımı HS vakalarında etkili olduğu (197) ve bu kombine tedavinin maksimum etkisinin 10 hafta içinde ortaya çıktığı gösterilmiştir (198). Oral klindamisin ve rifampisin kombinasyon tedavisinin tedavi yanıtı HS hastalık şiddeti ile paralellik gösterirken, klinik iyileşme oranı çalışmaya katılan hastaların %86.0’sı kadar etki göstermektedir (199). 2.1.17.4.4. Oral Rifampin-Moksifloksasin-Metronidazol Kombinasyon Tedavisi Rifampin, moksifloksasin ve metronidazol kombinasyonuna dayalı ampirik, geniş spektrumlu bir antimikrobiyal tedavi stratejisinin değerlendirildiği bir çalışmada 28 HS’lı hastaya (6, 10 ve 12 Hurley evre sırasıyla 1, 2 ve 3 hasta) rifampin (günde bir kez 10 mg/kg), moksifloksasin (günde 400 mg) ve metronidazol (500 mg 2x1) verilmiş ve ortalama tedavi süresi sırasıyla evre 1 ve 2 hasta ve 2 evre 3 hastada 6.2 ve 12 ay olarak saptanmış (200). Benzer bir kombinasyon rejiminin şiddetli Hurley evre 1 HS hastalarında çalışıldığı bir çalışmada belirgin klinik remisyona 12. Haftada ulaşıldığı gösterilmiştir (201). 41 2.1.17.4.5. Ertapenem Ertapenem karbapenem grubundan, beta lakmataz dirençli, geniş bir antimikrobiyal aktivite spektrumuna sahip parenteral bir antibiyotiktir (202). Şiddetli HS'li 30 hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada medyan Sartorius skorunda 49.5'ten 19'a anlamlı bir düşüş gözlemlenmişken; gözlemlenen ana yan etkiler ise oral ve vajinal kandidiyaz ve ayrıca gastrointestinal intölerabilite idi (203). 2.1.17.4.6. Dapson Dapson antibakteriyel etkileri olsa da asıl mekanizması immünosupresyon üzerinedir ve Dapson’un HS'daki etkisinin, HS lezyonlarında yaygın olmayan nötrofilik granülositler üzerindeki spesifik bir etkiden ziyade genel immünosupresyona bağlı olduğu düşünülmektedir (204). 135 HS’li hastanın dahil edildiği bir meta analiz çalışmasında hastalara 25 mg/gün ila 200 mg/gün arasındaki dozlarda dapson tedavisi uygulanmış ve bu hastaların %62.2'sinde çeşitli derecelerde iyileşme gözlemlenmiş (205). 2.1.17.4.7. Oral Retinoidler HS’de Asitretin ve İzotretinoin’in faydalı etkileri gözlemlenebilse de yan etkiler ve izleme zorluğu nedeniyle kullanımları kısıtlıdır. HS’li hastalarda isotretionin etkinliğini değerlendiren çalışmalar çelişkili sonuçlar verse de genel kanı HS’de etkinliğinin zayıf olduğunu ve sadece HS’li hastalarda akne tedavisi için kullanılması gerektiğini önermektedirler (206,207). Bundan dolayı HS için Avrupa Tedavi Kılavuzlarında izotretinoin kullanımı tavsiye edilmemiştir (83). Farklı çalışmalarda günlük 0.25–0.88 mg/kg dozunda asitretin tedavisi verilmiş hastalarda, hastaların büyük kısmının kliniğinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlemlenmiştir (83). Ł. Matusiak ve ark. Yapmış oldukları bir çalışmada asitretin tedavisinde klinik iyileşme tedavinin ilk 3 ayında başlarken sonraki birkaç ay içinde klinik remisyonun sürdüğünü ve hastaların HSSI ve DLQI skorlarında belirgin iyileşme yaptığı sonucuna ulaşmışlardır (208). 2.1.17.4.8. Hormon Tedavileri HS patogenezinde androjenler, progesteron ve östrojenin rol oynadığı ve anti- androjenler ve oral kontraseptif ilaçların HS tedavisinde etkili olabileceği iddia 42 edilmektedir (209). İspanya’da 100 HS hastası üzerinde yapılan bir çalışmada oral kontraseptif ilaçların, HS’da terapotik etkisinden daha çok kadın hastalar içerisinde premenstrüel dönemde alevlenme yaşayanlarda fayda sağlayabileceğini ortaya koymaktadır (210). Golbari ve arkadaşlarının bir grup kadın HS hastası üzerinde yaptıkları bir çalışmada 7.1 aylık takiple günlük 75 mg spironolakton tedavisi verilmiş ve hastaların büyük kısmında lezyon sayısı, HS-PGA skoru ve ağrı skorlarında azalmalar gözlemlenmiş (211). 20 kadın HS hasta üzerinde yapılan bir çalışmada finasterid ile androjen blokajı tedavisinin, diğer tedavilere kontrendikasyonu bulunan veya spironolakton intoleransı olan HS'li kadın hastalar için güvenli ve etkili bir alternatif olduğunu düşündürmektedir (212). 2.1.17.4.9. Biyolojik Ajanlar Adalimumab, infliksimab ve etanersept dahil olmak üzere TNF-alfa blokerleri, hidradenitis süpürativa tedavisi için çalışılan ilk biyolojik ilaçlardır. 2.1.17.4.9.1. Adalimumab Orta ve şiddetli HS’da haftalık subkutan 40 mg adalimumab enjeksiyonlarının etkili olduğu ve 12. haftada klinik olarak anlamlı yanıt ortaya çıktığı gösterilmiştir. Tedavi süresi hekimin inisiyatifinde olmak üzere doz şeması 1. günde 160 mg, 14. günde 80 mg ve 29. günden itibaren haftada 40 mg sc şeklindedir(213). 1014 HS’li hastayı içeren bir metaanalizde haftalık ve iki haftada bir uygulanan adalimumab tedavilerinin etkinliği kıyaslanmış ve haftalık olarak uygulanan adalimumab’ın daha iyi klinik yanıt başarısından bahsedilmiştir (214 ). Adalimumab, orta ile şiddetli HS'li hastalarda oral antibiyotiklere yanıtsız veya tedaviyi tolere edemeyen hastalar için b